Par le Pr Thierry André, chef du service d’oncologie médicale de l’hôpital Saint-Antoine AP-HP qui a coordonné, avec le Pr Julien Taieb, du service d’oncologie digestive de l’hôpital européen Georges-Pompidou, la participation française, dans le cadre de l’intergroupe PRODIGE (GERCOR, FFCD, et Unicancer), à cette vaste étude internationale.
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Cancer du côlon de stade III : les avantages et inconvénients de la chimiothérapie proposée actuellement après chirurgie
Les cancers du côlon de stade III sont des cancers dont le traitement standard actuel repose sur la chirurgie suivie de 6 mois de chimiothérapie (appelée chimiothérapie adjuvante) contenant deux molécules actives, une fluoropyrimidine et de l’oxaliplatine, délivrée suivant deux protocoles différents (FOLFOX6* modifié ou XELOX**).
Le stade III, est défini par l’existence sur la pièce de résection chirurgicale et du curage ganglionnaire, de métastases ganglionnaires. Environ 10 000 patients sont opérés en France chaque année d’un cancer du côlon de stade III. L’efficacité de cette chimiothérapie administrée après la chirurgie a été largement confirmée avec un taux de guérison de la maladie d’environ 75% alors qu’il n’est que d’environ 55% après chirurgie seule. Cependant, délivrée sur une période de 6 mois, cette chimiothérapie présente un certain nombre d’effets secondaires dont une neuropathie sensitive (picotements, douleurs, diminution de la sensibilité, décharges électriques avec parfois gêne fonctionnelle), parfois définitive, et qui peut constituer une gêne majeure pour les patients.
Raccourcir à 3 mois la durée de traitement pourrait sérieusement diminuer le risque de toxicité neurologique lié au traitement, simplifier la vie des patients et diminuer les dépenses de santé.
Cette question a incité six pays motivés par cette recherche, à initier six études prospectives académiques dans 12 pays, avec la planification d’une analyse poolée internationale appelée IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy). Cette analyse effectuée sous la direction statistique du Dr Dan Sargent et de son équipe de statisticiens de la célèbre Mayo Clinic, a pour but d’évaluer l’intérêt de raccourcir la durée de la chimiothérapie adjuvante par fluoropyrimidines et oxaliplatine en comparant les effets d’un traitement de trois mois versus six mois (actuellement utilisé) en termes d’efficacité et de tolérance.
La plus grande étude prospective, internationale, jamais menée
IDEA est une étude dite de « non infériorité » dont l’objectif ambitieux était de démontrer qu’une durée de trois mois de chimiothérapie adjuvante n’est pas inférieure à six mois en termes d’efficacité antitumorale : ce type d’étude est difficile à mener car elle nécessite un très grand nombre de patients, plus de 12 000 patients dans ce cas précis.
C’est la raison pour laquelle un certain nombre de centres du monde entier (Europe, Amérique du Nord, Asie) se sont accordés pour participer à un essai prospectif, chacun des six pays concernés (Italie, UK, France, Grèce, Japon, Etats-Unis, …) conservant ses propres modalités d’étude mais ayant accepté, à la fin du suivi, une analyse globale de l’ensemble des données, centralisée au sein de la Mayo Clinic.
Plusieurs présentations au Congrès Américain de Cancérologie dont une communication en session plénière
Les résultats de cette étude internationale et ceux des différents pays ayant participé dont la France, font l’objet de plusieurs présentations orales, dont une communication en session plénière.
> Les résultats de l’étude internationale IDEA ont été présentés par une statisticienne de la Mayo Clinic le Dr Q. Shi : au total, 12 800 patients porteurs d’un cancer du côlon de stade III ont été inclus dans cette étude entre 2007 et 2014, et ils ont été traités (randomisation) soit par chirurgie + trois mois de chimiothérapie adjuvante, soit par chirurgie + six mois de chimiothérapie adjuvante (traitement standard associant fluoropyrimidines et oxaliplatine). L’analyse des résultats réalisée après un suivi médian d’environ 3 ans, indique qu’une durée de chimiothérapie de trois mois diminue les chances de guérison mais avec une différence très faible, de l’ordre de 1% entre les deux groupes de traitement, les taux de survie sans rechute étant de 75,5% dans le groupe traité pendant six mois et de 74,5% dans le groupe traité pendant trois mois. Par ailleurs, comme attendu, les effets secondaires ont été plus fréquents chez les patients traités pendant six mois, notamment en ce qui concerne la toxicité digestive (diarrhées), la toxicité hématologique (neutropénie et thrombopénie), la fatigue et la toxicité neurologique (neuropathies sensitives).
L’analyse en sous-groupe montre que les patients qui présentaient une maladie plus avancée (tumeur infiltrant la totalité de la paroi colique : T4 ou avec plus de trois ganglions envahis par le cancer : N2) ont davantage bénéficié d’une chimiothérapie de six mois au lieu de trois mois ; en revanche, pour les patients avec une tumeur T1-3 N1 qui représentent environ 60% des cas, les résultats d’efficacité de la chimiothérapie étaient comparables dans les deux groupes avec des taux de survie sans rechute à trois ans de 83,3% (groupe 6 mois) et de 83,1% (groupe trois mois).
> Les résultats de l’étude française ont été rapportés par le Pr Thierry André, coordonnateur de l’étude pour la France (avec le Pr Julien Taieb, co-coordonateur) : au total, 120 centres français ont participé à cette étude et ils ont inclus 2020 patients entre 2009 et 2014.
Il s’agit donc d’une étude importante dont le promoteur était le GERCOR en collaboration avec l’intergroupe français PRODIGE (FFCD-GERCOR-UNICANCER), et dont le financement a été assuré par le Ministère de la Santé français (Programme hospitalier de recherche clinique 2009 ; ref. AOM09 202), l’Institut National du Cancer (INCa) et le Groupe GERCOR.
Le choix de la chimiothérapie (FOLFOX6m ou XELOX) a été déterminé par l’investigateur. Après un suivi médian de quatre ans et demi et une bonne compliance au traitement, les résultats indiquent un bénéfice significatif en termes de survie sans rechute (période sans rechute ni décès) en faveur du schéma actuellement utilisé, c’est-à-dire la chimiothérapie administrée pendant six mois (versus trois mois).
Comme dans l’étude internationale, une analyse des données en fonction du stade tumoral a été réalisée en distinguant les patients porteurs d’un cancer du côlon de stade T1-3 N1 et les patients porteurs d’un cancer du côlon de stade T4 ou N2. La tendance générale des résultats est confirmée avec une supériorité de six mois par rapport à trois mois de traitement mais, comme dans l’analyse internationale poolée, les patients qui présentaient un cancer du côlon de stade T4 ou N2 semblaient davantage bénéficier d’une durée plus longue de chimiothérapie (six mois versus trois mois) que les patients avec une tumeur moins invasive, T1-3 N1.
En conclusion
Ces deux analyses, internationale et française, ne permettent pas de conclure que les durées de chimiothérapie adjuvante de trois et six mois sont strictement équivalentes chez des patients porteurs d’un cancer du côlon de stade III.
Compte tenu de la toxicité plus élevée de la chimiothérapie administrée pendant six mois (versus trois mois), notamment la toxicité neurologique avec la survenue de neuropathies sensitives, ces résultats suggèrent l’intérêt d’envisager une approche au cas par cas, qui prenne en compte le stade de la maladie (T1 à T3 vs T4), le nombre de ganglions envahis (N1 vs N2), ainsi que les préférences, l’âge, l’état général du patient et la tolérance aux premiers cycles de chimiothérapie, pour décider de la durée de la chimiothérapie, six mois ou trois mois.
Ainsi, pour les patients porteurs d’un cancer du côlon de stade III, T1-3 N1 (environ 60% des patients de stade III), la durée de trois mois de chimiothérapie adjuvante par XELOX ou pour certains patients par mFOLFOX6 est le nouveau standard.
Ceci représente une avancée majeure pour les patients, pour qui, diminuer la durée du traitement à trois mois est un progrès important en termes de qualité de vie. Outre la diminution du risque de toxicités et notamment de neuropathies sensitives, cette option pourra permettre également chez les patients traités par XELOX** (capécitabine par voie orale + quatre injections intraveineuses d’oxaliplatine) et avec une efficacité comparable, d’éviter la pose d’une chambre implantable et ses éventuelles complications et de diminuer, en France, de plusieurs dizaines de millions d’euros par an les coûts de santé liés à la prise en charge du cancer du côlon.
Pour les patients porteurs d’un cancer du côlon de stade III, T2 ou N2, une durée de traitement de six mois reste le standard, une discussion au cas par cas restant possible pour raccourcir la durée du traitement en fonction de la tolérance et des caractéristiques du patient, de sa tumeur et du schéma de chimiothérapie choisi (FOLFOX6m ou XELOX).
*FOLFOX6 : 5-FU + oxaliplatine par voie intraveineuse (48h de traitement tous les 14 jours)
** XELOX : capécitabine par voie orale (comprimés pendant 14 jours tous les 21 jours) + oxaliplatine par voie intraveineuse (toutes les 3 semaines)
