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ASCO - L’olutasidénib, un nouvel inhibiteur d’IDH1 dans le traitement des LAM avec mutation du gène IDH 1

Publié le Communiqués de presse

L’olutasidénib est un nouvel inhibiteur d’IDH1 dont les effets ont été évalués dans l’essai de phase II 2102-HEM-101 chez des patients atteints d’une LAM en rechute ou réfractaire ayant reçu un nombre médian de 2 lignes antérieures de traitement. Cet essai toujours en cours est coordonné par Pr Stéphane de Botton et plusieurs équipes françaises participent à cette étude, parmi lesquelles, celles du Pr Pierre Fenaux à l’hôpital Saint-Louis AP-HP.

Les premiers résultats obtenus avec l’olutasidénib en monothérapie rapportent un taux de réponse complète ou hématologique partielle de 33%, particulièrement élevé dans cette population de patients lourdement prétraités. Une première analyse de la survie globale retrouve une association avec le niveau de réponse obtenue et rapporte une médiane de survie non encore atteinte chez les patients ayant présenté une réponse complète ou hématologique partielle. Le profil de toxicité correspond à celui déjà rapporté avec les inhibiteurs d’IDH avec des effets secondaires spécifiques qui nécessitent un suivi rapproché. L’étude se poursuit actuellement.

Les résultats de cette étude sont présentés au congrès de l’ASCO en session orale le vendredi 4 juin.

Les leucémies aigües myéloïdes : des formes particulières avec des mutations d’IDH1/2

Les leucémies aigues myéloïdes (LAM) présentent dans 10 % des cas environ des mutations du gène IDH1. Ces mutations peuvent être présentes dès le début de la maladie ou apparaitre secondairement au cours de l’évolution. De ce fait, ces mutations sont recherchées très régulièrement, tous les 6 mois environ, chez les patients atteints de LAM qui réévoluent.

Un nouvel inhibiteur d’IDH1 dans le traitement des LAM en rechute ou réfractaires ?

L’olutasidenib qui est un puissant inhibiteur d’IDH1 muté a été développé dans les LAM et en particulier dans l’étude 2102-HEM-101. Il s’agit d’une étude de phase II dans laquelle plusieurs cohortes de patients atteints de LAM avec mutation d’IDH1 ont été traitées par olutasidenib. Les résultats présentés à l’ASCO concernent la cohorte 1 qui a inclus 153 patients atteints de LAM en rechute ou réfractaires traités en monothérapie par olutasidenib (traitement par voir orale en continu). Il s’agissait de patients d’un âge médian de 71 ans (32-87) qui avaient déjà reçu en moyenne 2 lignes de traitement et 37% d’entre eux présentaient une LAM secondaire. Le taux de réponse complète ou hématologique partielle était le critère principal de cette étude.

Des résultats prometteurs obtenus chez des patients lourdement pré traités

Parmi les 123 patients évaluables, le taux de réponse complète ou hématologique partielle était de 33% et le taux de réponse globale était de 46%.

  • La durée médiane de réponse globale était de 11,7 mois alors que celle des réponses complètes et hématologiques partielles n’était toujours pas atteinte au moment de l’analyse des données. 
  • Après un suivi médian de 9,7 mois, les meilleures réponses au traitement étaient associées à des durées de survie globale plus élevées avec une médiane non atteinte pour les patients en réponse complète ou hématologique partielle, de 15 mois en cas de non réponse complète ou hématologique partielle et de 4,5 mois en l’absence de réponse au traitement.

La tolérance générale était acceptable et trois effets secondaires liés spécifiquement au traitement ont été rapportés :

  • Un syndrome de différenciation survenu chez 14% des patients avec un arrêt du traitement chez 3 patients
  • Un allongement du segment QT chez 8% des patients qui n’a pas entrainé d’arrêt du traitement
  • Et des anomalies du bilan hépatique chez 21% des patients dont 12% de grade 3 ou 4. Parmi les 7 patients qui ont dû interrompre leur traitement du fait de troubles hépatiques, 4 patients en rechute ont pu être retraités ultérieurement par olutasidenib.

Conclusion

Ces données montrent que l’olutasidenib administré en monothérapie dans une population atteinte de LAM avec mutation d’IDH1 en rechute ou réfractaires et traitée en 3ème ligne ou au-delà, induit des réponses complètes ou hématologiques partielles chez 33% des patients.

  • Le bénéfice clinique lié à ce traitement en termes de durée de réponse et de survie globale concerne les patients en réponse complète mais aussi les patients en réponse hématologique partielle.
  • Le profil de tolérance de l’olutasidenib est acceptable, comparable à celui déjà rapporté avec d’autres inhibiteurs d’UDH. Cependant un suivi rapproché doit être envisagé pour détecter un éventuel syndrome de différenciation, un allongement du segment QT et/ou des troubles hépatiques.

Les étapes suivantes seront d’utiliser ce produit plus tôt dans la maladie, et en association avec les autres traitements habituels des LAM (chimiothérapie, hypométhylants).

Retrouvez en vidéo les explications du Pr Pierre Fenaux

Références

Abstract 7006

https://meetinglibrary.asco.org/record/195811/abstract

Stéphane De Botton, Karen W. L. Yee, Christian Recher et al. Effect of olutasidenib (FT-2102) on complete remissions in patients with relapsed/refractory (R/R) mIDH1acute myeloid leukemia (AML): Results from a planned interim analysis of a phase 2 clinical trial.ASCO 2021; abst 7006

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