Le Pr L. Adès et son équipe, du service d’hématologie de l’hôpital Saint-Louis, AP-HP, ont participé à un essai international de phase II dont l’objectif était d’évaluer l’intérêt de l’association d’un agent hypométhylant, l’azacitidine, au pévonedistat, premier médicament d’une nouvelle classe de médicaments, les inhibiteurs de la néddylation.
Cette étude a été menée chez 120 patients porteurs d’un syndrome myélodysplasique de haut risque, d’une leucémie myélomonocytaire de haut risque ou d’une leucémie aigue avec moins de 30% de blastes. Les résultats sont prometteurs avec une amélioration de la survie sans évènement dans le sous-groupe des SMDs à haut risque. Un essai de phase III évaluant le même schéma vient de se terminer, et ses résultats finaux d’ici 1 an permettront ou non de confirmer à large échelle les résultats observés dans cet essai de phase II.
Cet essai de phase II reconnu comme un sujet d’intérêt pour le traitement des patients atteints de syndrome myélodysplasique à haut risque fait l’objet d’une communication orale qui sera mise en ligne le vendredi 29 mai à 15h (heure de Paris) sur le site de l’ASCO
Les syndromes myélodysplasiques sont des hémopathies clonales caractérisés par une hématopoïèse inefficace et évoluent dans 30 % des cas vers une leucémie aigue myéloblastique (LAM). Aujourd’hui, le traitement de référence des patients atteints de syndrome myélodysplasique (SMD) de haut risque et non éligibles à une allogreffe de cellules souches, repose sur les agents hypométhylants, notamment l’azacitidine qui a une AMM et qui très utilisée dans cette indication. Cependant, l’espérance de vie de ces patients traités par azacitidine seule reste de l’ordre de 2 ans et le traitement n’aboutit pas à la guérison. L’objectif d’un traitement innovant serait donc d’améliorer la survie globale et de retarder la transformation en leucémie aigue. De nombreuses associations ont été évaluées dans le traitement des SMDs de haut risque au cours de ces dernières années dans des études de phase II avec des résultats prometteurs mais avec un rapport bénéfice risque qui n’a pas pu être validé dans les essais de phase III, menés ultérieurement. Outre l’efficacité, le profil de tolérance est important à prendre en compte chez ces patients souvent âgés.
Le pévonedistat, premier médicament d’une nouvelle classe de médicaments : les inhibiteurs de la neddylation
Le pévonedistat appartient à une nouvelle classe de médicaments, les inhibiteurs de la neddylation dont le mécanisme d’action impliqué dans la dégradation des protéines s’apparente à celui des inhibiteurs du protéasome.
Des données in vitro ont montré que le pévonedistat permet d’induire l’apoptose des cellules tumorales et les essais de phase précoce menés avec cette molécule dans les leucémies aigues (LA) en monothérapie et en association ont abouti à des résultats intéressants.
Des résultats prometteurs avec le pévonedistat dans les syndromes myélodysplasiques à haut risque
Méthodologie
Une étude de phase II internationale, multicentrique, randomisée en ouvert a comparé les effets de l’association Pévonedistat + azacitidine (P+A) versus azacitidine (A) chez des patients non préalablement traités par des agents hypométhylants, porteurs d’un SMD à haut risque, d’une leucémie myélomonocytaire à haut risque ou d’une LA avec moins de 30% de blastes. L’azacytidine était donnée par voie iv ou sc 7 jours par mois et le pévonedistat par voie iv à raison de 20 mg/m2 par voie iv les jours 1, 3 et 5 de chaque cycle (cycles de 28 jours).
Le critère principal initial était la survie sans évènement (décès ou transformation en LA pour les SMDs et décès pour les LA) et les calculs de puissance statistique ont été réalisés sur cette base ; secondairement, suite à une demande de la FDA, la survie globale est devenue le critère principal de cette étude.
Une stratification des patients était prévue dans le protocole afin d’évaluer les effets du traitement en fonction de la sévérité de la maladie (risque IPSS pour les SMDs, LA avec moins de 30% de blastes).
Résultats
Cette étude a inclus 120 patients d’un âge médian de 72 ans et le suivi médian était de 21,4 mois. La population de cette étude était comparable à celle des patients âgés présentant ces pathologies et vus en pratique médicale quotidienne. Au total, 56% d’entre eux présentaient un SMD à haut risque, 30% une LA avec moins de 30% de blastes et 14% une leucémie myélomonocytaire à haut risque.
La tolérance s’est avérée acceptable sans effet secondaire notable imputé au pévonedistat. L’incidence des évènements indésirables et des effets secondaires sévères était comparable dans les deux groupes de traitement P+A et A. Le nombre de cycles de traitement reçus au cours de cette étude était de 13 pour le groupe P+A et de 8,5 pour le groupe A.
Une amélioration de la survie sans évènement sans atteindre la significativité est observée dans le bras P+A versus A. Les médianes de survie sans évènement sont de 21 mois dans le bras P+A et de 16,6 mois dans le bras A avec un HR à 0,76 (p=0,076). La survie globale est comparable dans les deux groupes de traitement, avec des médianes de 21,8 dans le groupe P+A et de 19 mois dans le groupe A.
Les analyses de sous-groupes pré spécifiées révèlent des informations complémentaires intéressantes :
- Dans la population des SMDs à haut risque, une différence significative concernant la survie sans évènement est rapportée en faveur de l’association P+A avec des médianes de 20,2 mois pour le groupe MP+A et de 14,8 mois pour le groupe A (HR=0,53 ; p = 0,04)
- Une tendance en faveur de l’association P+A est aussi observée dans le groupe des patients atteints de leucémie aigüe avec moins de 30% de blastes (p=0,08) ; cependant, l’interprétation de ces résultats est délicate du fait des faibles effectifs dans chaque groupe de traitement.
- En revanche, aucun avantage n’est rapporté en faveur de l’association P+A dans les leucémies myélomonocytaires à haut risque.
Conclusion
Bien que tous les objectifs de cette étude de phase II randomisée ne soient pas atteints, certaines données indiquent un signal positif en faveur de l’association du pévonedistat à l’azacitidine: son profil de tolérance comparable à celui de l’azacitidine seule, la tendance en population globale vers une meilleure survie sans évènement dans le groupe traité par P+A, et le bénéfice rapporté pour les patients atteints d’un SMD à haut risque et peut-être pour les patients atteints de LA avec moins de 30% de blastes.
Les résultats d’une étude de phase III initiée il y a quelques temps, devraient être bientôt disponibles, et ils permettront de confirmer ou pas les premières données encourageantes de cet essai de phase II randomisé.
Références
Communication orale mise en ligne le vendredi 29 mai à 15h (heure française) sur le site de l’ASCO.
Abstract 7506 / https://meetinglibrary.asco.org/record/185314/abstract
Lionel Ades, Justin M. Watts, Atanas Radinoff, Montserrat Arnan, Marco Cerrano, Patricia Font Lopez, Joshua F. Zeidner, Maria Diez-Campelo, Carlos Graux, Jane Liesveld, Dominik Selleslag, Nikolay Tzvetkov, Robert J. Fram, Dan Zhao, Douglas V. Faller, Mikkael A. Sekeres.
Phase II study of pevonedistat (P) + azacitidine (A) versus A in patients (pts) with higher-risk myelodysplastic syndromes (MDS)/chronic myelomonocytic leukemia (CMML), or low-blast acute myelogenous leukemia (LB AML) (NCT02610777).
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