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Projet CARBAMAT : vers une avancée médicale pour limiter la résistance aux antibiotiques

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La SATT Paris-Saclay soutient le projet CARBAMAT qui vise à lutter contre la résistance aux antibiotiques en développant des inhibiteurs de carbapénèmases, ces dernières étant des molécules produites par certaines bactéries et entrainant des résistances aux antibiotiques. Il est issu des recherches menées par l’Université Paris-Sud, le CNRS, le CEA, l’Inserm et l’AP-HP.
La résistance aux antibiotiques est un problème mondial de santé publique notamment depuis l’apparition de bactéries résistantes à plusieurs antibiotiques, voire à tout l’arsenal thérapeutique. Le nombre de ces bactéries multi-résistantes augmente de façon exponentielle et le périmètre géographique des territoires concernés est également en expansion. Afin de combattre la résistance aux antibiotiques, le projet CARBAMAT a pour objectif de développer deux familles originales d'inhibiteurs de carbapénèmases. Véritable challenge sociétal, le projet permettra d’obtenir un candidat médicament.
Les carbapénèmases sont les enzymes produites par les bactéries pour dégrader toutes les β-lactamines, dont les carbapénèmes, antibiotiques de derniers recours contre les infections graves à bactéries à Gram négatif et multi-résistantes aux antibiotiques. Les inhibiteurs, développés dans le projet CARBAMAT, permettraient de rendre à nouveau les bactéries sensibles aux antibiotiques de type β-lactamine.
Ils sont innovants par :
• Leur large spectre d’activité rendu possible par une approche de design de molécules à l’aide de la modélisation moléculaire : ils agissent sur plusieurs classes de carbapénèmases ;
• Leur faible sensibilité à la résistance : leur développement prend en compte non seulement les résistances existantes, mais aussi les résistances futures potentielles (identifiées grâce au travail commun des équipes de microbiologie et de modélisation moléculaire).
Ce projet a été initié en 2012, par des équipes du LabEx LERMIT de l’Université Paris-Saclay et regroupant des laboratoires pluridisciplinaires et complémentaires :
• Microbiologie : Thierry NAAS, directeur du laboratoire associé du centre de référence national de résistance aux antibiotiques (EA7361 : Structure, dynamique, fonction et expression de β-lactamases à large spectre, Université Paris-Sud) / Service de microbiologie (unité de microbiologie – immunologie biologique et unité de bactériologie-hygiène) de l’hôpital Bicêtre AP-HP ;
• Modélisation moléculaire, conception de médicaments : Bogdan IORGA, chercheur CNRS à l’Institut de chimie des substances naturelles (ICSN) du CNRS ;
• Chimie médicinale : Robert DODD et Kevin CARIOU, chercheurs CNRS à l’Institut de chimie des substances naturelles (ICSN) du CNRS ;
• Pharmacologie, métabolisme du médicament : Alain PRUVOST, (CEA, DRF/IBITECS-SPI) ;
• Criblage automatisé, chimie médicinale : Jean-Christophe CINTR AT, (CEA, DRF/IBITECS-SCBM).

Le financement du LabEx LERMIT a permis de faire émerger deux séries chimiques innovantes qui font l’objet d’une demande de dépôt de brevets. Ce projet est également soutenu par le DIM maladies infectieuses de la région Ile-de-France.
L’investissement de la SATT Paris-Saclay permettra d’obtenir un candidat médicament à partir de ces deux séries chimiques, en finançant les dernières phases du développement préclinique, non-réglementaire :
- Développer, sélectionner et qualifier le lead avec une POC (proof of concept) in vivo ;
- Réaliser une phase d’optimisation du lead ;
- Opérer des tests in vivo de manière poussée afin de qualifier le candidat médicament ;
Ces résultats permettraient à terme de restaurer la sensibilité de la bactérie et de traiter des infections nosocomiales systémiques telles que les bactériémies. Ils donneraient également la possibilité de traiter les infections intra abdominales, les infections urinaires et les pneumonies acquises sous ventilation mécanique, responsables de 10 % des infections nosocomiales.

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