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ASCO 2022, le développement de l’immunothérapie se poursuit dans les tumeurs dMMR/MSI : de nouveaux inhibiteurs de checkpoint immunitaires et des associations thérapeutiques

Publié le Communiqués de presse

Après les résultats inégalés rapportés dans les premiers essais cliniques, le développement des traitements par immunothérapie se poursuit dans les tumeurs dMMR/MSI. De nouvelles données à propos d’études cliniques, dans lesquelles le Pr Thierry André de l’hôpital Saint-Antoine AP-HP et son équipe sont particulièrement impliqués, sont présentées cette année au congrès de l’ASCO. Elles concernent :

  • Un autre inhibiteur de PD-1 comme le dostarlimab avec un schéma d’administration simplifié évalué dans l’étude GARNET
  • l’actualisation des résultats de l’étude CheckMate 142 qui confirme l’efficacité sur le long terme de l’association nivolumab (anti PD-1)-ipilimumab (anti-CTLA4) en 1ère et 2ème ligne dans les cancers colorectaux dMMR/MSI, avec des taux de survie globale à 48 mois de 71 et 72% respectivement.
  • Une étude en cours sur l’association du pembrolizumab (anti PD-1) à d’autres inhibiteurs de checkpoint immunitaires comme le quavonlimab (anti-CTLA4), le vibostolimab (anti-TIGIT), le favezelimab (anti-LAG3) et le MK-4830 (anti-ITL4).

 

L’mmunothérapie dans les tumeurs Micro Satellite Instable (MSI) : une avancée considérable

Les cancers colorectaux dMMR/MSI sont des tumeurs caractérisées par une instabilité génétique dans les cellules tumorales, en rapport avec un défaut de réparation des mésappariements de l’ADN.

  • Le statut dMMR/MSI peut être facilement déterminé dans un fragment de tumeur en utilisant l'immunohistochimie (IHC) ou de techniques de biologie moléculaire moléculaires telles que la réaction en chaîne par polymérase (PCR).
  • Ces tumeurs MSI sont liées, soit à des mutations germinales apparaissant dans un contexte héréditaire de syndrome de Lynch, soit à des modifications épigénétiques survenant de façon sporadique avec une fréquence qui augmente avec l’âge.
  • Ces formes particulières, caractérisées par des anomalies de la réparation de l’ADN, favorisent la formation et le développement des cellules cancéreuses avec de nombreux néo-antigènes et en réaction, une intense réaction du système immunitaire qui n’arrive pas à maitriser la maladie métastatique.
  • Le cancer colorectal avec le cancer de l’endomètre sont les 2 cancers MSI/dMMR dans laquelle le développement des traitements d’immunothérapie est le plus avancé avec un statut dMMR/MSI identifié dans 15 à 20 % des localisées et 5% des formes métastatiques. Les résultats spectaculaires des essais de phase II ont conduit à la mise en place de l’essai de phase III KEYNOTE-177, essai international, mené en 1ère ligne avec un anti PD-1 (pembrolizumab) versus traitement standard (chimiothérapie ± thérapie ciblée), chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique (CCRm) dMMR/MSI. Les données de cette étude internationale de phase III, KEYNOTE-177, publiées dans le NEJM (Andre T etv al ; N Engl J Med 2020) ont démontré chez des patients atteints d’un CCRm dMMR/MSI que le pembrolizumab administré en traitement de 1ère ligne permet d’améliorer significativement la survie sans progression et réduit de 26% le risque de décès versus chimiothérapie ± thérapie ciblée, avec un meilleur profil de tolérance et une meilleure qualité de vie.
  • Le phénotype MSI/dMMR est considéré aujourd’hui comme un important biomarqueur prédictif de l'efficacité des traitements d’immunothérapie, en particulier des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (anti-PD-1 et anti-CTLA-4) dans le cancer colorectal métastatique.
  • Cependant, les résultats obtenus avec un traitement d’immunothérapie en monothérapie (pembrolizumab) en traitement de 1ère ligne chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique avec des taux de réponse objective de 45% et un taux de survie globale à 36 mois estimé à 61,4%, suggèrent la possibilité d’améliorer encore l’efficacité de ces approches d’immunothérapie.

 

ASCO 2022 : vers une optimisation des traitements d’immunothérapie dans les tumeurs dMMR/MSI

Cette année, au congrès de l’ASCO, plusieurs communications concernent des études cliniques évaluant de nouvelles modalités de traitement par immunothérapie, auxquelles ont participé le Pr Thierry André et son équipe de l’hôpital AP-HP Saint-Antoine à Paris.

  • GARNET est une étude internationale de phase I-II qui a évalué les effets du dostarlimab, inhibiteur de PD-1, dans différents types de tumeurs dMMR/MSI, avec un schéma d’administration simplifié (1 injection toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses puis 1 injection toutes les 6 semaines). Il s’agit de la plus grande cohorte pan tumeurs dMMR/MSI traitée à ce jour par immunothérapie.  Les résultats présentés à l’ASCO cette année concernent deux cohortes de patients : la cohorte A1 qui regroupe 141 patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre dMMR en progression pendant ou après une chimiothérapie à base de platine, et la cohorte F qui concerne 186 patients atteints de tumeurs dMMR réfractaires aux traitements standards.

Dans cette étude, 45,4% de la cohorte A1 et 43% des patients de la cohorte F ont présenté une réponse objective. Quarante % des patients n’avaient pas présenté de progression de leur maladie et 56% des patients étaient toujours en vie, 36 mois après le début du traitement.

 

  • Une actualisation des résultats à 5 ans de l’étude internationale CheckMate 142 qui a évalué les effets de l’association de deux molécules d’immunothérapie, le nivolumab (anticorps anti PD-1) avec l’ipilimumab (anti- CTLA4) chez 238 patients atteints d’un cancer colorectal dMMR/MSI métastatique et à laquelle Pr Thierry André a participé, est présentée cette année au congrès de l’ASCO. Les patients de la cohorte 1 (n=74) ont été traités en 2ème ligne par nivolumab seul, les patients de la cohorte 2 (n=119), en 2ème ligne par l’association nivolumab-ipilimumab et les patients de la cohorte 3 (n=45) en 1ère ligne par l’association nivolumab-ipilimumab. Le traitement était poursuivi jusqu’à progression ou toxicité inacceptable. Le taux de réponse objective était de 39% (cohorte 1), 65% (cohorte 2) et de 71% (cohorte 3) avec des durées médianes de réponse toujours non atteintes dans les 3 cohortes. Après 48 mois de traitement, c’est-à-dire 4 ans de traitement, 36% (cohorte 1), 54% (cohorte 2) et 51% (cohorte 3) des patients n’avaient pas présenté de progression de la maladie et les taux de survie à 48 mois étaient de 49, 71 et 72% respectivement.

Avec un suivi médian de 5 ans cet essai confirme le bénéfice durable obtenu avec l’association nivolumab-ipilimumab en 1ère et 2ème ligne de traitement chez des patients atteints d’un cancer colorectal MSI/dMMR métastatique.

  • Un poster aussi présenté à l’ASCO cette année décrit le schéma d’un essai international, randomisé, de phase II, multibras, en cours, mené avec plusieurs associations combinant le pembrolizumab (anticorps anti PD-1) à différents inhibiteurs de checkpoint immunitaire (anti-CTLA4, anti-TIGIT, anti-LAG3 et antiILT4) chez des patients atteints d’un cancer colorectal dMMR/MSI métastatique (NCT04895722). L’objectif de cette étude est d’évaluer :
    • Chez des patients avec maladie réfractaires aux traitements standards (cohorte 1), les effets d’une association pembrolizumab-anti-CTLA4 (quavonlimab) versus pembrolizumab seul
    • et en 1 ère  ligne (cohorte 2), les effets du pembrolizumab associé à un anti-TIGIT (vibostolimab) ou à un anti-LAG3 (favezelimab) ou à un anti-ILT4 (MK-4830) versus pembrolizumab seul.

      Le taux de réponse objective évalué par un comité de revue indépendante est le

      critère principal de cette étude. 

 

 

Références

Poster session à l’ASCO le 5 Juin, accessible en ligne à partir de 15h, heure de Paris. Berton D, Susana N. Banerjee, Curigliano G, Efficacy and safety of dostarlimab in patients (pts) with mismatch repair deficient (dMMR) solid tumors: analysis of 2 cohorts in the GARNET study. ASCO 2022; abst 2587

Poster à l’ASCO le samedi 4 Juin, accessible en ligne à partir de 15h, heure de Paris. Overman MJ,Lenz HJ, Andre A et al. Nivolumab (NIVO) ± ipilimumab (IPI) in patients (pts) with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): ~ 5-year follow-up from CheckMate 142. ASCO 2022; abst 3510

Poster à l’ASCO le samedi 4 Juin, accessible en ligne à partir de 15h, heure de Paris. Andre T, Sposetti C, Gulus M et al. Phase  2 study of pembrolizumab-based combination therapy in patients with microsatellite instability-high or mismatch repair–deficient stage IV colorectal cancer. ASCO 2022; abst TPS3639

 

À propos de l’AP-HP : Premier centre hospitalier et universitaire (CHU) d’Europe, l’AP-HP et ses 38 hôpitaux sont organisés en six groupements hospitalo-universitaires (AP-HP. Centre - Université Paris Cité ; AP-HP. Sorbonne Université ; AP-HP. Nord - Université Paris Cité ; AP-HP. Université Paris Saclay ; AP-HP. Hôpitaux Universitaires Henri Mondor et AP-HP. Hôpitaux Universitaires Paris Seine-Saint-Denis) et s’articulent autour de cinq universités franciliennes. Etroitement liée aux grands organismes de recherche, l’AP-HP compte quatre instituts hospitalo-universitaires d’envergure mondiale (ICM, ICAN, IMAGINE, FOReSIGHT) et le plus grand entrepôt de données de santé (EDS) français. Acteur majeur de la recherche appliquée et de l’innovation en santé, l’AP-HP détient un portefeuille de 650 brevets actifs, ses cliniciens chercheurs signent chaque année plus de10000 publications scientifiques et plus de 4000 projets de recherche sont aujourd’hui en cours de développement, tous promoteurs confondus. L’AP-HP a obtenu en 2020 le label Institut Carnot, qui récompense la qualité de la recherche partenariale : le Carnot@AP-HP propose aux acteurs industriels des solutions en recherche appliquée et clinique dans le domaine de la santé. L’AP-HP a également créé en 2015 la Fondation de l’AP-HP qui agit en lien direct avec les soignants afin de soutenir l’organisation des soins, le personnel hospitalier et la recherche au sein de l’AP–HP. http://www.aphp.fr

 

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