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Covid-19 : découverte d’une signature moléculaire des myocardites pédiatriques

Publié le Communiqués de presse

Dans de très rares cas, des enfants ayant contracté la COVID-19 développent une inflammation sévère 4 à 6 semaines suivant leur infection par le virus SARS-CoV-2. Pour les deux tiers, ce syndrome inflammatoire atteint le cœur, entraînant des cas de myocardite. Dans une étude parue dans la revue MED, des chercheurs, médecins et enseignants chercheurs de l’Inserm, de l’AP-HP et d’Université de Paris à l’Institut Imagine, en collaboration avec l’Institut Pasteur, ont analysé le sang d’une cohorte de 56 patients jeunes ayant été hospitalisés à l’Hôpital Necker Enfants-Malades AP-HP. Ils ont ainsi pu identifier l’expression anormale de plusieurs gènes associés à la survenue de formes sévères de myocardite. Cette signature moléculaire pourrait, à terme, permettre d’identifier les enfants à risque de développer cette inflammation cardiaque rare.

Certains enfants infectés par le SARS-Cov-2 développent des inflammations sévères quatre à six semaines après leur infection, avec des symptômes variés : fièvre, douleurs gastriques, éruptions cutanées… Dans environ 70% des cas, ce syndrome inflammatoire dit « multisystémique » s’étend au myocarde, muscle assurant les contractions cardiaques. Ces cas sévères de myocardites ont été signalés pour la première fois en Angleterre, au mois de mars 2020, avant d’être observés en Italie, en France, puis partout dans le monde. Comment expliquer ces formes rares ?

Des analyses de pointe

Dans une étude parue dans MED, nouveau journal créé par la revue Cell, menée par les chercheurs Inserm Frédéric Rieux-Laucat et Mickaël Ménager (*) au sein de deux laboratoires de l’Institut Imagine (Inserm, Université de Paris, AP-HP), en collaboration avec des médecins de l’Hôpital Necker-Enfants Malades AP-HP et de l’Institut Pasteur, ont mené des investigations moléculaires de pointe pour répondre à cette question. Résultat : ils ont identifié plusieurs gènes associés à la survenue de formes sévères de myocardite chez ces enfants.

Pour y arriver, les auteurs ont analysé les prélèvements sanguins de 56 enfants hospitalisés entre le 6 avril et le 30 mai 2020. Au total, 30 avaient développé un syndrome inflammatoire multisystémique consécutif à une infection au SARS-CoV-2, dont 21 avec une forme sévère de myocardite, et 9 sans myocardite. « Pour comprendre la différence entre ces deux groupes de patients, nous avons mené plusieurs analyses utilisant des techniques de pointe : un dosage ultra-sensible des cytokines – les hormones du système immunitaire permettant une réponse adaptée en cas d’infection –, une caractérisation de la composition des cellules du sang, et une analyse de l’expression des gènes cellule par cellule », explique Mickaël Ménager.

Trois anomalies moléculaires

Résultat : dans les deux groupes, les chercheurs ont mis en évidence une diminution du nombre de monocytes et de cellules dendritiques (globules blancs), ainsi qu’une augmentation du taux de cytokines inflammatoires et une suractivation de ce qu’on appelle « la voie NF-kB » au sein de ces cellules. « Il s’agit d’une voie moléculaire permettant d’activer un ensemble de gènes, aboutissant à la production de protéines chargées d’orchestrer la réponse immunitaire, résume Frédéric Rieux-Laucat. Or, c’est précisément la suractivation de ce système qui, chez ces patients, déclenche une hyperinflammation ».

En comparant plus finement les cellules dendritiques et les monocytes des deux groupes, les auteurs ont observé trois anomalies spécifiques des patients avec myocardite : un défaut d’inhibition dans la voie NF-kB, une surproduction de « TNF-α » (cytokine impliquée dans l’activation de la voie NF-kB), et enfin un défaut de réponse aux interférons de type I et II (cytokines impliquées dans la régulation de l’inflammation).

Toutes ces anomalies peuvent s’expliquer par une expression anormale de certains gènes. Afin d’identifier ces gènes, les auteurs ont procédé à une analyse génétique cellule par cellule. « Nous avons ainsi pu identifier et valider plus d’une centaine de gènes surexprimés spécifiquement dans les monocytes et les cellules dendritiques de patients avec formes sévères de myocardite », explique Mickaël Ménager. Cette signature moléculaire pourrait, à terme, permettre la mise au point de tests pour identifier les patients à risque de développer ces inflammations cardiaques sévères.

(*) Frédéric Rieux-Laucat est directeur du laboratoire d’Immunogénétique des maladies auto-immunes pédiatriques. Mickaël Ménager est directeur du laboratoire « réponses inflammatoires et réseaux transcriptomiques dans les maladies » et responsable du LabTech Single-Cell@Imagine, plateforme dédiée à l’étude de l’expression des gènes cellule par cellule.

Sources

A monocyte/dendritic cell molecular signature of SARS-CoV-2-related multisystem inflammatory syndrome in children with severe myocarditis

Camille de Cevins,1,2 , Marine Luka,1,3,30 , Nikaïa Smith,4,30 , Sonia Meynier,5,30 , Aude Mageérus,5,30 Francesco Carbone,1,3,31 Victor Garcia-Paredes,1,3,31 Laura Barnabei,5,31 Maxime Batignes,1 Alexandre Boullé1 Marie-Claude Stolzenberg,5 Brieuc P. Pérot,1 Bruno Charbit,6 Tinhinane Fali,1 Vithura Pirabakaran,5 Boris Sorin,5 Quentin Riller,5 Ghaith Abdessalem,1 Maxime Beretta,7,8 Ludivine Grzelak,9 Pedro Goncalves,10,11 James P. Di Santo,10,11 Hugo Mouquet,7,8 Olivier Schwartz,9 Mohammed Zarhrate,12 Mélanie Parisot,12 Christine Bole-Feysot,12 Cécile Masson,13 Nicolas Cagnard,13 Aurélien Corneau,14 Camille Brunaud,5 Shen-Ying Zhang,15,16 Jean-Laurent Casanova,15,16,17 Brigitte Bader-Meunier,17 Julien Haroche,18 Isabelle Melki,17,19 Mathie Lorrot,20 Mehdi Oualha,21 Florence Moulin,21 Damien Bonnet,22 Zahra Belhadjer,22 Marianne Leruez,23 Slimane Allali,24 Christèle Gras-Leguen,25 Loïc de Pontual,26 Pediatric-Biocovid Study Group, Alain Fischer,17,27,28 Darragh Duffy,4,6,32 Frédéric Rieux-Laucat,5,32,*Julie Toubiana,24,29,32 and Mickael Ménager1,3,32,33,*

1 Université de Paris, Imagine Institute, Laboratory of Inflammatory Responses and Transcriptomic Networks in Diseases, Atip-Avenir Team, INSERM UMR 1163, 75015 Paris, France

2 Molecular Biology and Genomics, Translational Sciences, Sanofi R&D, Chilly-Mazarin, France

3 Labtech Single-Cell@Imagine, Imagine Institute, INSERM UMR 1163, 75015 Paris, France

4 Translational Immunology Lab, Department of Immunology, Institut Pasteur, 75015 Paris, France

5 Universite´ de Paris, Imagine Institute Laboratory of Immunogenetics of Pediatric Autoimmune Diseases, INSERM UMR 1163, 75015 Paris, France

6 Cytometry and Biomarkers UTechS, CRT, Institut Pasteur, 75015, Paris, France

7 Humoral Immunology Laboratory, Department of Immunology, Institut Pasteur, 75015, Paris, France

8 INSERM U1222, Institut Pasteur, 75015, Paris, France

9 Virus and Immunity Unit, Department of Virology, Institut Pasteur, 75015, Paris, France

10 INSERM U1223, Institut Pasteur, 75015, Paris, France

11 Innate Immunity Unit, Department of Immunology, Institut Pasteur, 75015, Paris, France

12 Genomics Core Facility, Institut Imagine-Structure Fédeérative de Recherche Necker, INSERM U1163 et INSERM US24/CNRS UMS3633, Paris Descartes Sorbonne Paris Cite University, Paris, France

13 Bioinformatics Platform, Structure Fédérative de Recherche Necker, INSERM UMR1163,

Universite´ de Paris, Imagine Institute, Paris, France

14 Sorbonne Universite´ , UMS037, PASS, Plateforme de Cytométrie de la Pitié-Salpêtrière

CyPS, 75013 Paris, France

15 Université de Paris, Imagine Institute, Laboratory of Human Genetics of Infectious

Diseases, Necker Branch, INSERM, 75015 Paris, France

16 St. Giles Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases, Rockefeller Branch, The Rockefeller University, New York, NY, USA

17 Department of Paediatric Immuno-Haematology and Rheumatology,

Reference Center for Rheumatic, AutoImmune and Systemic Diseases in Children (RAISE),

Hôpital Necker-Enfants Malades, Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP), 75015 Paris, France

18 Department of Immunology and Infectious Disease (CIMI-Paris), Pitié-Salpêtrière University

Hospital, Sorbonne Université AP-HP, 75013 Paris, France

19 Department of Pediatrics, Robert-Debré University Hospital, AP-HP, Université de Paris,

Paris, France

20 Department of Pediatrics, Armand-Trousseau University Hospital, AP-HP, 75012 Paris, France

21 Pediatric Intensive Care Unit, Necker-Enfants Malades University Hospital, AP-HP, Université de Paris, 75015 Paris, France

22 M3C-Necker Enfants Malades, AP-HP, Paris, France

23 Virology Laboratory, Necker-Enfants Malades University Hospital, AP-HP, Universite´ de Paris, 75015 Paris, France

24 Department of General Paediatrics and Paediatric Infectious Diseases, Necker-Enfants

Malades University Hospital, Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP), Université

de Paris, 75015 Paris, France

25 Pediatric Department, Nantes University Hospital, CIC 1413, INSERM, 44000 Nantes, France

26 Department of Pediatrics, Jean Verdier Hospital, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris,

Paris 13 University, Bondy, France

27 Université de Paris, Imagine Institute, INSERM UMR 1163, 75015 Paris, France

28 Collège de France, Paris, France

29 Institut Pasteur, Biodiversity and Epidemiology of Bacterial Pathogens, Paris, France

30 These authors contributed equally

31 These authors contributed equally

32 These authors contributed equally

33 Lead contact

MED, septembre 2021

DOI : https://doi.org/10.1016/j.medj.2021.08.002

Contact chercheur

Frédéric Rieux Laucat

Directeur de recherche Inserm

Institut Imagine (Inserm/AP-HP/Université de Paris)

e-mail : frederic.rieux-laucat@inserm.fr

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Inserm : presse@inserm.fr

AP-HP : service.presse@aphp.fr

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