L’équipe du Professeur Guillaume Canaud du service de Néphrologie-transplantation rénale adultes de l’hôpital Necker-Enfants Malades AP-HP, très impliquée depuis plusieurs années dans la prise en charge des patients avec syndrome d’hypercroissance dysharmonieuse (PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum, acronyme PROS), pathologies liées à des mutations activatrices du gène PIK3CA, présente cette année au congrès de l’ESMO, sous la forme d’un Late Breaking Abstract et d’une communication orale, les résultats d’une étude de vie réelle, internationale, ayant évalué les effets d’un inhibiteur de PIK3CA, l’alpelisib, chez 57 patients atteints de formes sévères de syndrome d’hypercroissance dysharmonieuse. Les résultats sont positifs avec une atteinte du critère principal (réduction d’au moins 20% du volume des lésions cible à l’IRM chez 37,5% des patients), une diminution des lésions cible à l’IRM chez 74,2% des patients et une absence de progression radiologique de la maladie chez tous les patients. Parallèlement, les patients ont présenté une amélioration clinique dès la 12ème semaine de traitement qui s’est ensuite confirmée tout au long du suivi.
Ces données obtenues avec l’alpelisib constituent une avancée majeure dans le traitement des syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse pour lesquels seuls des chirurgies répétées, souvent mutilantes, et des traitements symptomatiques plus ou moins efficaces étaient proposés jusque-là.
Les syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse (PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum, acronyme PROS) liés à l’existence de mutations activatrices du gène PIK3CA constituent une entité particulière, caractérisée par le développement de malformations et de syndromes hypertrophiques. Il s’agit d’une pathologie rare dont la prévalence est estimée à 14/1 millions de personnes. Le Professeur Guillaume Canaud et son équipe de l’hôpital Necker-Enfants Malades AP-HP sont particulièrement impliqués dans cette pathologie et font partie des rares équipes internationales à travailler sur cette maladie (1).
Les mutations du gène PIK3CA sont aussi observées dans certains cancers du sein et des traitements ciblés, inhibiteurs de PIK3CA, parmi lesquels l’alpelisib, ont été développés avec succès dans cette indication. Les résultats obtenus ont permis la délivrance d’une autorisation de mise sur le marché par la FDA en juillet 2020 et par l’EMA cette année.
Ces données ont conduit le Professeur Guillaume Canaud et son équipe à évaluer les effets de cet inhibiteur de PIK3CA dans le traitement des PROS et en 2018, ils ont rapporté pour la première fois dans la célèbre revue Nature, des effets positifs obtenus avec l’alpelisib sur des modèles animaux reproduisant ces syndromes hypertrophiques et décrit des premiers résultats très encourageants chez 19 patients atteints de formes particulièrement graves (2). Ces données ont conduit l’ANSM à délivrer une ATU (Autorisation Temporaire d’Utilisation) nominative afin que les patients atteints de formes graves de syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse puissent bénéficier d’un traitement par alpélisib.
Une étude de vie réelle. Internationale menée avec l’alpelisib chez les patients atteints de syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse (PROS)
L’essai EPIK-P1 est la première étude de vie réelle menée avec l’alpelisib chez des patients atteints de syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse. Il s’agit d’une étude rétrospective internationale (Australie, Espagne, États-Unis, France, Irlande) dans laquelle 57 patients (39 enfants d’un âge médian de 10 ans, 18 adultes d’un âge médian de 25,5 ans) ont été inclus. La réponse au traitement à 24 semaines définie par une diminution d’au moins 20% du volume des lésions cible, avec une relecture centralisée en aveugle, était le critère principal de l’étude. Au moment de l’analyse des données, la durée médiane du traitement par alpelisib était de 18,1 (3,4-49,9) mois.
Un certain nombre de patients ayant été exclus pour l’analyse du critère principal de l’étude (imagerie absente, absence de lésions cible, pas de données à 24 semaines), les effets du traitement par alpelisib ont été analysés chez 32 patients.
Après 24 semaines de suivi, une réduction d’au moins 20% du volume des lésions cibles (critère principal) était observée chez 37,5% des patients et près de 3 patients sur 4 présentaient une diminution des lésions cibles.
Pendant la durée de suivi, aucun patient, malgré la sévérité de la maladie, n’a présenté de progression de la maladie.
L’analyse de l’ensemble des données des 57 patients a permis de montrer une amélioration significative des symptômes liés au syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse (fatigue, malformation vasculaire, CIVD, asymétries corporelles, douleurs) et ce, dès la 12ème semaine de suivi. L’amélioration s’est ensuite confirmée tout au long du traitement.
La tolérance au traitement chez les 57 patients a été globalement satisfaisante et s'est maintenue et/ou améliorée au cours du temps. Les effets secondaires les plus fréquents étaient une diarrhée (15,8%), une hyperglycémie (12,3%) et des lésions liées au développement d’aphtes (10,5%) mais aucun arrêt de traitement pour toxicité n’est survenu.
Alors que la majorité des patients avaient eu recours à des chirurgies mutilantes avant le début du traitement par alpelisib, aucune nouvelle intervention chirurgicale n’a été nécessaire au cours des 24 premières semaines de traitement.
Conclusions et perspectives
Ces données de vie réelle obtenues à l’échelle internationale auprès de 57 patients porteurs d’un syndrome d’hypercroissance dysharmonieuse montrent que l’alpelisib apporte un bénéfice clinique qui se traduit par une réduction du volume des lésions cible chez la majorité des patients et une amélioration des symptômes liés à cette maladie. Par ailleurs, les effets secondaires le plus souvent d’intensité mineure à modérée ont été généralement gérables et transitoires.
(1)Quitterie Venot, Guillaume Canaud. [PIK3CA-related overgrowth syndrome (PROS)]. Nephrol Ther. 2017;13 Suppl 1:S155-S156.
(2)Quitterie Venot Thomas Blanc, Smail Hadj Rabia et al. Targeted therapy in patients with PIK3CA-related overgrowth syndrome. Nature. 2018;558(7711):540-546.
Références
Communication orale mise en ligne le vendredi 17 septembre à 13h30 (heure française) sur le site de l’ESMO / Proffered Paper session - Developmental therapeutics
Abstract LBA23 Retrospective chart review study of patients (pts) with PIK3CA-related Overgrowth Spectrum (PROS) who have received alpelisib (ALP) as part of a compassionate use programme. - Guillaume Canaud (Paris, France) et al. EPIK-P1
