Des équipes des hôpitaux de l’AP-HP1, de Sorbonne Université et de l’Inserm ont mené des travaux impliquant quinze services de réanimation français dont sept de l’AP-HP, durant les trois vagues épidémiques de septembre 2020 à septembre 2021.Coordonnée par le Pr Bruno Riou, l’équipe de recherche a étudié les effets de l’injection d’almitrine par voie intraveineuse sur l'intubation et la mortalité des patients en insuffisance respiratoire aigüe infectés par le SARS-CoV-2.Les résultats de cette étude, à promotion AP-HP, ont fait l’objet d’une publication le 21 septembre 2022 au sein de la revue eClinical Medicine.
L’étude AIRVM COVID a été pensée en avril 2020 au plus fort de la crise sanitaire, sur proposition du Dr Pierre Kalfon, réanimateur au CH de Chartres, dans le cadre de la pénurie de lits de réanimation et des transferts de patients sur l’ensemble du territoire national.
Des études préliminaires, toutes monocentriques, non contrôlées, avaient suggéré l’efficacité de l’almitrine (un médicament autrefois utilisé pour traiter un SDRA chez des patients sous ventilation mécanique invasive2) sur l’oxygénation des patients présentant une insuffisance respiratoire aiguë liée à une pneumonie liée au Covid-19. Il existait par ailleurs un rationnel physiopathologique mis en avant par plusieurs experts internationaux reconnus, basé sur les lésions vasculaires pulmonaires provoquées par l’infection à SARS-CoV23 et sur un mécanisme d’action de l’almitrine connue pour renforcer la vasoconstriction pulmonaire hypoxique4.
Ainsi, de nombreux réanimateurs utilisaient l’almitrine dans le contexte de l’épidémie de Covid-19, à visée compassionnelle sans preuve d’efficacité.
L’objectif principal de l’étude était de déterminer si l’almitrine pouvait réduire le recours à la ventilation mécanique invasive et diminuer ainsi le recours à la réanimation ou la mortalité à court terme. L’identification d’un traitement à impact majeur aurait permis une potentielle réduction du nombre de lits de réanimation nécessaires en cette période de pandémie.
Les objectifs secondaires étaient l’évaluation de son efficacité sur la mortalité, les durées de ventilation mécanique et de séjour, et la survenue d’évènements indésirables.
Les Laboratoires Servier ont soutenu l’étude en rendant disponibles les flacons d’almitrine nécessaires malgré une situation de pénurie nationale.
181 patients ont été inclus et randomisés entre le 3 septembre 2020 et le 25 septembre 2021 au sein de 15 centres français. Ils ont reçu de l’almitrine intraveineux en perfusion continue (2 µg.kg-1.min-1) pendant 5 jours, ou un placebo. L’équipe de recherche a étudié les effets sur l’intubation orotrachéale ou la mortalité à J7.
Aucune différence n’a été mise en évidence sur le recours à l’intubation endotrachéale ou décès à J7 entre les deux groupes : 37 patients (41%) dans le groupe placebo, comparé à 32 patients (36%) dans le groupe almitrine (p=0,56). De même, aucune différence n’a été retrouvée concernant les critères de jugement secondaires (mortalité, durées de ventilation mécanique et de séjour, et survenue d’évènements indésirables).
Cette étude a nécessité un investissement majeur des équipes pharmaceutiques, aussi bien au niveau de la coordination de l’Agence générale des équipements et produits de santé de l’AP-HP (AGEPS) qu’au niveau des pharmacies à usage interne dans les centres pour la mise en œuvre et le respect d’un schéma en double aveugle pour laquelle une étude de stabilité a dû être réalisée (ni le patient ni les équipes de réanimation, n’étaient informés du médicament administré, almitrine ou placebo).
En conclusion, l’étude AIRVM COVID n’a pas mis en évidence de bénéfice en termes de recours à la ventilation mécanique invasive ou de décès chez les patients présentant une insuffisance respiratoire aiguë liée à une pneumonie Covid-19.
Cette absence de différence démontre à nouveau si besoin était, l’intérêt majeur d’évaluer, grâce à des essais randomisés en double aveugle bien conduits, l’efficacité d’un traitement plutôt que son utilisation en traitement compassionnel, y compris durant des périodes de crise sanitaire.
Reference : Pierre Kalfon, Jean-François Payen, Alexandra Rousseau, Benjamin Chousterman, Marine Cachanado, Annick Tibi, Juliette Audibert, François Depret, Jean-Michel Constantin, Emmanuel Weiss, Francis Remerand, Yonathan Freund, Tabassome Simon, Bruno Riou. eClinicalMedicine
[1] Pitié-Salpêtrière, Saint-Antoine, Saint-Louis, Lariboisière, Cochin Port-Royal Bicetre et Beaujon AP-HP
[2] Payen D. Coronavirus disease 2019 acute respiratory failure: Almitrine drug resuscitation or resuscitating patients by almitrine? Crit Care Med 2021; 49: 387-389.
[3] Gattinoni L, et al. COVID-19 pneumonia: different respiratory treatments for different phenotypes? Intensive Care Med 2020; 46: 1099-1102.
[4] Gallart L, Lu Q, Puybasset L, Umamaheswara Rao GS, Coriat P, Rouby JJ. Intravenous almitrine combined with inhaled nitric oxide for acute respiratory distress syndrome. The NO Almitrine Study Group. Am J Respir Crit Care Med. 1998 Dec;158(6):1770-7. doi: 10.1164/ajrccm.158.6.9804066. PMID: 9847266.
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