Des équipes de l’Inserm, du CNRS, de l’AP-HP et de Sorbonne Université, regroupées au sein de l’Institut du Cerveau à l’hôpital Pitié-Salpêtrière AP-HP et coordonnées par le Dr Matthieu Peyre et le Pr Michel Kalamarides, ont étudié la présence des mutations du gènes PIK3CA dans les cavernomes. Ces travaux ont fait l’objet d’une publication le 09 septembre 2021 dans le New England Journal of Medicine.
Les cavernomes sont des malformations vasculaires cérébrales à bas débit qui se composent de cavités capillaires anormalement élargies sans parenchyme cérébral visible entre les cavités vasculaires dilatées; cette affection touche 1 personne sur 200 à 250. Bien qu'elles se caractérisent principalement par des saignements visibles à l'IRM mais n'entraînant aucun symptôme clinique, les cavernomes peuvent entraîner des crises d'épilepsie et des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques avec des complications neurologiques importantes, en particulier lorsqu'ils sont localisés dans le tronc cérébral.
Les cavernomes peuvent survenir de manière isolée ou dans le cadre d’une maladie génétique familiale. Les mutations survenant dans un contexte familial concernent dans 80% des cas les gènes CCM. La génétique des cavernomes sporadiques, qui représentent jusqu’à 90% des cas, est en revanche mal connue.
Dans le but d'étudier la tumorigenèse méningée et les méningiomes (la tumeur la plus fréquente du système nerveux central dont ils sont des experts), le Dr Peyre et le Pr Kalamarides ont généré deux nouveaux modèles murins génétiquement modifiés de méningiomes par mutation activatrice des gènes PIK3CA et AKT1 dans la voie PI3K-AKT-mTOR.
L’observation inattendue de cavernomes typiques identiques aux lésions humaines les a incités à étudier l’implication possible des mutations PIK3CA et AKT1 dans les cavernomes sporadiques humains. Ils ont identifié 39% de mutations du gène PIK3CA dans une série de 88 cavernomes sporadiques. Par ailleurs, leurs résultats jettent une nouvelle lumière sur la cellule d'origine potentielle des malformations caverneuses cérébrales qui était jusqu’à présent considérée comme étant de lignée endothéliale. Ils ont en effet montré que ce sont en fait les péricytes PGDS-positifs qui sont dans leurs modèles à l'origine des cavernomes par désorganisation de l’unité neurovasculaire.
Leurs résultats peuvent permettre de mieux comprendre la biologie des malformations caverneuses cérébrales sporadiques en mettant en évidence le rôle majeur des mutations de PIK3CA dans ces dernières, plutôt que celui des gènes CCM, initialement considérés comme prédominants.
Ce résultat, qui a été corroboré par un modèle préclinique, ouvre de nouvelles perspectives, encore à valider, pour le développement de thérapies ciblées pour le traitement des cavernomes sporadiques humains mutés PIK3CA qui sont réfractaires à la chirurgie et à la radiothérapie ou à la radiochirurgie et entraînent des complications fréquentes. Les inhibiteurs de PIK3CA ont en effet donné des résultats prometteurs chez les patients atteints du syndrome de CLOVES (syndrome d’hypercroissance lié à PIK3CA) ainsi que chez les patients atteints d'un large éventail de tumeurs.
Référence : Matthieu Peyre, Danielle Miyagishima, Franck Bielle, Françoise Chapon, Michael Sierant, Quitterie Venot, Julie Lerond, Pauline Marijon, Samiya Abi-Jaoude, Tuan Le Van, Karim Labreche, Richard Houlston, Maxime Faisant, Stéphane Clémenceau, Anne-Laure Boch, Aurelien Nouet, Alexandre Carpentier, Julien Boetto, Angeliki Louvi,Michel Kalamarides, New England Journal of Medicine.
DOI : 10.1056/NEJMoa2100440
