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Identification de variants génétiques associés à une maladie rénale rare pédiatrique

Publié le Communiqués de presse

Les équipes du Pr Pierre Ronco du service Néphrologie et Dialyses à l’hôpital Tenon, AP-HP, du Dr Hanna Debiec de l’unité 1155 Inserm/Sorbonne Université et du Pr Georges Deschênes du service Néphrologie pédiatrique de l’hôpital Robert-Debré, AP-HP et de l’Université Sorbonne Paris Cité, ont mené une étude auprès de 400 enfants atteints du syndrome néphrotique idiopathique corticosensible, une maladie rare du rein.

En examinant les bases génétiques de la maladie caractérisée par la présence de protéines dans les urines, ils ont identifié des variants génétiques associés à cette maladie. Ces variants sont présents quelle que soit l’origine géographique et ethnique des patients. Les résultats publiés dans la revue JASN plaident en faveur d’anomalies de régulation du système immunitaire dans ce syndrome. Des recherches supplémentaires permettront d’améliorer le diagnostic de cette pathologie et d’identifier des pistes thérapeutiques ciblées.

Bien que le syndrome néphrotique idiopathique soit une maladie rare affectant annuellement 2 à 7 nouveaux enfants pour 100 000 (3,4 dans la région Ile-de-France), il représente la maladie glomérulaire – c’est-à-dire de la barrière filtrante du rein - la plus fréquente entre 1 et 9 ans. Cette pathologie se caractérise par une fuite de protéines dans les urines, d’œdèmes et de complications graves notamment infectieuses et thrombotiques.

A l’opposé des syndromes néphrotiques liés à des mutations génétiques, la protéinurie - c’est-à-dire la présence de protéine dans les urines - est très sensible au traitement corticoïde chez  la grande majorité des patients. Les rechutes sont fréquentes, parfois jusqu’à l’âge adulte, exposant aux complications de la corticothérapie au long cours et des autres traitements immunosuppresseurs, telles que des troubles de la croissance, des infections.

Les équipes du Pr Pierre Ronco et Hanna Debiec (Hôpital Tenon, AP-HP - Unité Inserm 1155, Sorbonne Université) et du Pr Georges Deschênes (Hôpital Robert-Debré, AP-HP, Néphrologie pédiatrique, Université Sorbonne Paris Cité) ont examiné les bases génétiques de cette maladie avec la contribution de Eric Letouzé, bioanalyste du génome (Unité Inserm 1162, Université Sorbonne Paris Cité et Institut Universitaire d' Hématologie). Une meilleure connaissance des mécanismes pathogéniques est indispensable pour proposer des thérapies ciblées sur les mécanismes en cause.

Les scientifiques ont étudié les données de la cohorte NEPHROVIR* qui comprend près de 400 enfants atteints de la maladie et les ont comparées à celles d’équipes italienne, espagnole et américaine. L’objectif principal était d’identifier des variants génétiques associés à la maladie puis de découvrir les corrélations cliniques et moléculaires avec ces variants à risque.

Les équipes de recherche ont découvert des variants dans 3 régions indépendantes de la grande région qui code l’information génétique pour les molécules du système d’histocompatibilité HLA-D qui régit notre identité immunologique. Ces variants sont conservés quelle que soit l’origine géographique et ethnique des patients.

Une étude conjointe avec le Pr Matt Sampson (Université du Michigan, Ann Arbor, USA) a révélé que ces variants étaient associés à un âge de début plus jeune de part et d’autre de l’Atlantique et, dans la cohorte américaine à une plus grande sensibilité aux corticoïdes.

Deux de ces variants sont associés à une diminution de l’expression de gènes HLA-D dans le glomérule.

L’étude révèle que tous les variants identifiés sont associés à d’autres maladies immunologiques, ce qui plaide en faveur d’anomalies de régulation du système immunitaire dans le syndrome néphrotique corticosensible estiment les chercheurs.

Forts de ces résultats encourageants, les chercheurs projettent de poursuivre leurs recherches en augmentant le nombre de patients étudiés afin d’identifier d’autres variants qui pourraient les mettre sur la piste des facteurs de perméabilité dont l’existence est suspectée depuis plus de 50 ans mais qui n’a jusqu’alors jamais été confirmée.

*La cohorte NEPHROVIR est financée par deux bourses du Programme Hospitalier de Recherche Clinique : PHRC 2007-AOM07018 and PHRC 2011-AOM11002. Le réseau Nephrovir est coordonné par l’unité de néphrologie pédiatrique de l’hôpital Robert-Debré, AP-HP, l’Unité de Recherche Clinique de l’Est Parisien et la Délégation de la Recherche Clinique de la Région Ile-de-France.

Sources:

Transethnic, Genome-Wide Analysis Reveals Immune-Related Risk Alleles and Phenotypic Correlates inPediatric Steroid-Sensitive Nephrotic Syndrome

Hanna Debiec, Claire Dossier, Eric Letouzé, Christopher E. Gillies, Marina Vivarelli,

Rosemary K. Putler, Elisabet Ars,  Evelyne Jacqz-Aigrain,  Valery Elie,  Manuela Colucci,

Stéphanie Debette, Philippe Amouyel, Siham C. Elalaoui, Abdelaziz Sefiani, Valérie Dubois, Tabassome Simon, Matthias Kretzler,  Jose Ballarin, Francesco Emma, Matthew G. Sampson, Georges Deschênes, and Pierre Ronco

JASN, 14 juin 2018

doi: https://doi.org/10.1681/ASN.2017111185

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