L’amylose héréditaire est une maladie rare évolutive, qui engage le pronostic fonctionnel et vital des adultes atteints. Elle entraîne un dysfonctionnement de plusieurs organes et une perte d’autonomie.
Les équipes du Professeur Adams de l’hôpital Bicêtre, AP-HP, de l’Inserm (UMR 1195) et de l’Université Paris-Sud, rapportent des résultats positifs de la phase III de l’essai clinique relatif au Patisiran, un candidat médicament à base d’ARN Interférent (ARNi), qui empêche l’expression des protéines anormales, dans l’amylose héréditaire.
Pour la première fois dans les essais conduits sur cette maladie, une stabilisation et une réversibilité de la maladie ont été constatées chez plus de la moitié des patients à 18 mois avec le Patisiran. Ces résultats, en plus d’apporter une possibilité de traitement pour tous les patients quelle que soit la forme de la maladie, concrétisent le potentiel de l’ARNi dans le développement de thérapies de nouvelle génération.
Ces travaux sont publiés dans la revue the New England Journal of Medicine le 5 juillet 2018.
L’amylose héréditaire fait produire principalement par le foie une protéine modifiée (la transthyrétine). Cette protéine s’accumule majoritairement dans les nerfs périphériques et dans d’autres organes (cœur, œil, rein…) sous forme de dépôts fibrillaires (dits « amyloïdes »).
Il s’agit d’une maladie difficile à diagnostiquer. Ses manifestations cliniques sont très diverses : perte de la sensibilité du corps, douleurs des pieds, amaigrissement majeur, difficultés à la marche, troubles végétatifs (digestifs, sexuels, hypotension orthostatique), troubles cardiaques. Les données de source internationale ne permettent pas aujourd’hui d’appréhender la prévalence exacte de la maladie en France.
La neuropathie amyloïde est une maladie génétique à transmission dominante due à une mutation du gène de la transthyrétine. Il existe deux formes cliniques selon l’âge de début :
> l’une à début précoce (vers 30 ans), qui concerne les patients d’origine portugaise où l’histoire familiale est constante ;
> l’autre à début tardif (après 50 ans), la plus fréquente en France (75% des cas), marquée par la rareté d’histoire familiale similaire, sa sévérité et son évolution rapide : en trois ans le patient ne peut plus se déplacer qu’à l’aide d’une canne.
A ce jour, la majorité des patients n’ont pas accès à un traitement anti-amyloïde. Les traitements actuels, tels que le Tafamidis, ne sont indiqués que dans les formes débutantes ; ils ralentissent dans le meilleur des cas la progression de la maladie. En cas de nécessité, le traitement actuel peut aller jusqu’à la transplantation hépatique. Pour tous les autres patients, ils subissent une dégradation progressive marquée par une perte progressive de l’autonomie à la marche pour devenir grabataire, puis une dépendance complète et une importante altération de l’état général due aux troubles digestifs sévères.
Les essais cliniques conduits sur le Patisiran, candidat médicament de nouvelle génération développé par Alnylam, qui s’appuie sur l’ARN Interférent, ont démontré l’efficacité de cette « molécule ». Dans cet essai mené notamment au sein de l’AP-HP, pour la première fois, le Patisiran a permis d’arrêter (stabiliser) et même d’inverser (réversibilité) la progression de la maladie.
Les résultats obtenus vont au-delà de l’objectif initial qui était de ralentir la progression de la maladie et éventuellement de la stopper: chez plus de la moitié des patients on observe à 18 mois une réversibilité de la maladie, de même qu’une amélioration de la qualité de vie et de certaines fonctions tels que la marche et les troubles végétatifs.
En détail, le Patisiran a en effet atteint son critère d’évaluation principal d’efficacité avec, à 18 mois, une différence moyenne de 34 points par rapport au placebo
C’est la première fois qu’est observée dans cette maladie, la réduction de 6 points des atteintes neuropathiques par rapport au score de départ, signifiant la réversibilité des troubles neurologiques observée chez plus de la moitié des patients (56%). De même, pour l’amélioration de la qualité de vie, observée chez 51% des patients. Des effets significatifs ont aussi été observés à 18 mois par rapport au placebo sur des biomarqueurs cardiaques exploratoires ainsi que des paramètres échocardiographiques dans une sous-population pré-spécifiée de patients cardiaques.
Cela se traduit chez les patients concrètement par l’amélioration de la marche et de l’équilibre, l’abandon d’une canne, l’arrêt de la diarrhée, la reprise d’activités, la prise de poids, l’élaboration à nouveau de projets de vie.
Outre le profil de sécurité et de tolérance encourageant obtenu par le Patisiran sur une durée de traitement pouvant atteindre 18 mois, cet essai de phase III se distingue également par sa représentation : toutes les formes cliniques ont été intégrées dans l’essai (39 mutations et représentations de tous les groupes de patients à différents stades de sévérité).
Le Patisiran constitue ainsi une thérapie pour tous les patients atteints de neuropathie amyloïde familiale à transthyrétine.
Les patients inclus continuent de recevoir le Patisiran dans le cadre d’une étude d’extension qui permettra d’évaluer le bénéfice de ce nouveau traitement et sa tolérance à plus long terme.
Première validation mondiale à travers cette phase III d’une nouvelle classe thérapeutique, l’ARN interférent (ARNi)
Au-delà de l’amylose héréditaire, cette étude a permis la première validation mondiale à travers cette phase III d’une nouvelle classe thérapeutique, l’ARN interférent (ARNi).
L’ARN interférent (ARNi) constitue une révolution dans le monde de la biologie qui a permis la compréhension de la régulation de l’expression génique. Il s’agit d’un mécanisme naturel permettant d’inhiber d’une manière réversible et spécifique l’expression de gènes en protéines. En ciblant l’ARN messager, l’ARNi empêche l’expression des protéines anormales provoquant les maladies. Cette découverte a été récompensée par un prix Nobel en 2006.
Les résultats de cette phase III ouvrent la voie au développement d’une nouvelle génération de thérapies basées sur l’ARNi, apportant un espoir aux patients atteints de maladies génétiques rares (hémophilie, porphyrie hépatique aigüe, …) , et plus largement dans la recherche de traitements innovants pour lutter contre un grand nombre de maladies graves et invalidantes.
Le centre de référence maladie rare de l’hôpital universitaire Bicêtre AP-HP
Grace à un partenariat depuis 2010 avec la société de biotechnologie américaine Alnylam (Cambridge Etats-Unis), l’équipe du centre de référence National des Neuropathies Amyloides Familiales et autres neuropathies périphériques rares (NNERF, Hôpital universitaire Bicêtre, AP-HP) a joué un rôle majeur dans la compréhension et l’évolution naturelle de la maladie grâce à l’importante cohorte de patients suivis et à son expertise acquise. En association avec le service de cardiologie de l’hôpital Antoine-Béclère AP-HP pour les atteintes cardiaques et le centre de transplantation hépatique de l’hôpital Paul-Brousse AP-HP, il a participé de près à la conception de l’essai clinique de phase 2 puis de phase 3 (APOLLO) et au choix des critères de jugement.
Le centre de référence de l'hôpital Bicêtre AP-HP a été également le premier centre mondial impliqué dans cet essai par le nombre total de patients participants à l’étude. La France a pu se positionner au 2e rang – derrière les Etats-Unis, grâce à l’implication des autres centres du réseau national CORNAMYL (filière FILNEMUS), et faire bénéficier ainsi les patients français de cette étude.
Sources:
Patisiran, a RNAi Therapeutic, to Improve Outcomes in Hereditary Transthyretin-Mediated (hATTR) Amyloidosis
D. Adams, A. Gonzalez-Duarte, W.D. O’Riordan, C.C. Yang, M. Ueda, A.V. Kristen, I. Tournev, H.H. Schmidt, T. Coelho, J.L. Berk, K-P. Lin, G. Vita, S. Attarian, V. Plante-Bordeneuve, M.M. Mezei, J.M. Campistol, J. Buades, T.H. Brannagan, B.J. Kim, J. Oh, Y. Parman, Y. Sekijima, P.N. Hawkins, S.D. Solomon, M. Polydefkis, P.J. Dyck, P.J. Gandhi, S. Goyal, J. Chen, A.L. Strahs, S.V. Nochur, M.T. Sweetser, P.P. Garg, A.K. Vaishnaw, J.A. Gollob, and O.B. Suhr on behalf of the APOLLO investigators
