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Pathologie génétique neurodégénérative rare : identification d’un nouveau gène et d’un traitement potentiel

Publié le Communiqués de presse

Dans le cadre d’une collaboration internationale, les équipes du Centre de Référence Maladies Rares, LEUKOFRANCE, coordonnées par l’hôpital Robert-Debré AP-HP, ont participé, au sein du Département hospitalo-universitaire PROTECT qui promeut la recherche sur le développement du cerveau et les handicaps de l’enfant, à l’identification du gène responsable d’une maladie génétique très rare du cerveau. Elles ont aussi contribué au repérage d’un médicament, déjà autorisé pour une autre maladie, qui a démontré son efficacité sur un modèle animal. Ces travaux ont fait l’objet lundi 11 février 2019 d’une publication dans la revue The Journal of Clinical Investigation.

Le CRMR LEUKOFRANCE s’intéresse à un vaste groupe de maladies génétiques neurodégénératives qui affectent la « substance blanche » du cerveau et de la moelle épinière, les leucodystrophies et leucoencephalopathies rares*. Cette substance blanche, constituée des gaines de myéline qui entourent les prolongements des neurones (ou axones) et des cellules qui les entourent (cellules gliales), a un rôle clef dans l’intégration et la transmission des informations chimiques et électriques véhiculées par le système nerveux central. Depuis plus de vingt ans, l’équipe de neurologie pédiatrique et maladies métaboliques du Pr Odile Boespflug-Tanguy à l’hôpital Robert-Debré AP-HP mène des recherches cliniques permettant d’étudier et d’identifier les anomalies génétiques en cause et de mieux comprendre les mécanismes de ces maladies génétiques neurodégénératives rares.

Les médecins référents pour ces pathologies sont souvent confrontés à des formes diverses et parfois inconnues, qui nécessitent une analyse du patrimoine génétique sophistiquée, comme l’exome (qui correspond aux parties des gènes traduites en protéines).

L’équipe Génétique du cerveau de l’unité 1141 Inserm/Université Paris Diderot « Neuroprotection du cerveau en développement », dans le cadre du département hospitalo-universitaire PROTECT (pour « Promoting research oriented towards early CNS therapies »), a analysé l’exome de quatre patients pris en charge à l’hôpital Armand-Trousseau AP-HP et au centre hospitalo-universitaire de Lyon. Elle a ainsi découvert que ces patients étaient porteurs d’une version anormale du gène DEGS1 très fortement exprimé dans le système nerveux central. Ce gène permet de fabriquer une enzyme transformant la dihydrocéramide (DhCer) en céramide (Cer), une molécule-clé dans la synthèse des constituants de la myéline. Toutefois, les deux anomalies de DEGS1 mises en évidence étaient portées par des patients avec des symptômes d’une gravité très différente.

L’équipe du Pr Odile Boespflug-Tanguy à l’hôpital Robert-Debré AP-HP a ensuite contacté le Pr Aurora Pujol du laboratoire des maladies neurométaboliques (IDIBELL, Hôpital Duran i Reynals) de Barcelone, avec qui elle collabore régulièrement dans le cadre de ses recherches sur la leucodystrophie, et qui avait identifié un autre patient porteur de cette même mutation du gène.

Après consultation des plateformes internationales d’échange de données, où sont recensées l’ensemble des variations du génome humain observées chez des patients atteints de maladies rares, le Pr Pujol a pu identifier 14 patients supplémentaires porteurs d’anomalies de DEGS1 signalés par huit équipes dans le monde, notamment à l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP.

Un trouble du développement de la myeline (leucodystrophie hypomyélinisante), responsable de la précocité de la maladie (avant deux ans), a été retrouvé chez tous les patients mais avec une gravité variable. Dans les cas les plus graves, la maladie empêche la croissance du poids, la taille et le périmètre crânien du patient, et finit par entraîner son décès. Dans ses formes les plus lentes, elle peut générer des handicaps moteurs (marche autonome impossible) et intellectuels.

Une piste de traitement

L’analyse extensive des lipides extraits des fibroblastes (des cellules de peau) ou du muscle de quatre patients a montré une accumulation de DhCer au détriment de la céramide. Les chercheurs espagnols ont développé un modèle animal, un poisson-zèbre, chez qui l’expression de DEGS1 a été bloquée. Résultat : les larves montrent le même déséquilibre de DhCEr/Cer, présentent des troubles moteurs évoquant ceux des patients et ont perdu la plupart des cellules responsables de la synthèse de myéline dans le système nerveux central, les oligodendrocytes.

L’ équipe de Barcelone a ensuite cherché dans la pharmacopée existante une molécule qui pourrait empêcher l’accumulation de DhCer. Elle s’est en priorité intéressée au Fingolimod®, déjà utilisée dans le traitement d’une autre maladie non génétique de la substance blanche, la sclérose en plaques, y compris chez les enfants.

Le traitement des poissons-zèbres au Fingolimod® a rétabli leur aptitude à la nage, diminué le rapport DhCer/Cer et augmenté le nombre d’oligodendrocytes.

Ces travaux, coordonnés par l’équipe du Pr Odile Boespflug-Tanguy à l’hôpital Robert-Debré AP-HP en collaboration avec l’équipe de Barcelone, ont donc contribué à l’identification d’un marqueur biochimique de la leucodystrophie et d’une molécule efficace sur le modèle animal. Ces premiers résultats encourageants permettent d’envisager la réalisation de tests cliniques et la possibilité de recommandations temporaires d’utilisation accordées par l’ANSM, comme cela peut déjà se faire pour d’autres molécules dans le traitement de maladies rares.

* Le Centre de Référence des leucodystrophies et leuco encéphalopathies regroupe trois sites travaillant en France en synergie depuis de nombreuses années dans le domaine de la prise en charge des patients mais également de la recherche clinique et fondamentale : l’hôpital Bicêtre AP-HP (Pr Aubourg, Dr Sevin, Dr Bellesme), l’hôpital Robert-Debré AP-HP (Pr Boespflug-Tanguy et son équipe) et le CHU Montpellier (Pr Labauge).

En savoir plus : http://brain-team.fr/les-membres/les-centres-de-reference/leucodystrophies/

** Les départements hospitalo-universitaires (DHU) ont été créés par l’AP-HP, les universités et les organismes de recherche afin de dynamiser la recherche et d’améliorer la qualité des soins, par une diffusion plus rapide des innovations. L’hôpital Robert-Debré AP-HP a obtenu ce label en 2012 pour cinq ans. Les travaux du DHU PROTECT (pour « Promoting research oriented towards early CNS therapies ») coordonné par le professeur Pierre Gressens, portent sur le développement du cerveau et les handicaps de l’enfant (mécanismes, prévention et nouvelles thérapies). Ils bénéficient de l’expertise multidisciplinaire des partenaires impliqués -AP-HP, Institut Pasteur, Université Paris Diderot, Inserm, CNRS- qui s’étend de la recherche fondamentale aux soins des patients.

En savoir plus : http://recherche-robertdebre.aphp.fr/dhu-protect/

Sources :

Loss of the sphingolipid desaturase DEGS1 causes hypomyelinating leukodystrophy

Devesh C. Pant,1,2 Imen Dorboz,3 Agatha Schluter,1,2 Stéphane Fourcade,1,2 Nathalie Launay,1,2 Javier Joya,1,2 Sergio Aguilera-Albesa,4 Maria Eugenia Yoldi,4 Carlos Casasnovas,1,2,5 Mary J. Willis,6 Montserrat Ruiz,1,2 Dorothée Ville,7 Gaetan Lesca,8 Karine Siquier-Pernet,9,10 Isabelle Desguerre,9,10 Huifang Yan,11,12 Jingmin Wang,11 Margit Burmeister,12,13 Lauren Brady,14 Mark Tarnopolsky,14 Carles Cornet,15 Davide Rubbini,15 Javier Terriente,15 Kiely N. James,16 Damir Musaev,16 Maha S. Zaki,17 Marc C. Patterson,18 Brendan C. Lanpher,19 Eric W. Klee,19,20 Filippo Pinto e Vairo,19,20 Elizabeth Wohler,21 Nara Lygia de M. Sobreira,22 Julie S. Cohen,23 Reza Maroofian,24 Hamid Galehdari,25 Neda Mazaheri,25,26 Gholamreza Shariati,26,27 Laurence Colleaux,9,10 Diana Rodriguez,28,29 Joseph G. Gleeson,16 Cristina Pujades,30 Ali Fatemi,23,31 Odile Boespflug-Tanguy,3,32 and Aurora Pujol1,2,33

J Clin Invest. 2019. https://doi.org/10.1172/JCI123959

A propos de l’AP-HP: L’AP-HP est le premier centre hospitalier universitaire d’Europe, organisé autour des 7 Universités de Paris et de la région Ile-de-France. Elle est étroitement liée à tous les grands organismes de recherche (CNRS, INSERM, CEA, INRA, Institut Pasteur, etc.) dans le cadre d’unités mixtes de recherche de ses 10 groupes hospitaliers. Elle compte trois Instituts Hospitalo-Universitaires d’envergure mondiale. Acteur majeur de la recherche appliquée et de l’innovation en santé, le CHU de Paris a créé un maillage de structures d’appui à l’organisation de la recherche et à l’investigation : 14 unités de recherche clinique, 17 centres d’investigation clinique, 4 centres de recherche clinique et 2 centres pour les essais précoces, 12 plateformes de collections biologiques, 2 sites intégrés de recherche sur le cancer, un entrepôt de données de santé recueillant les données de soins des 8 millions de patients vus chaque année. Les chercheurs de l’AP-HP signent annuellement près de 10 000 publications scientifiques et plus de 4 450 projets de recherche sont aujourd’hui en cours de développement, à promotion académique ou industrielle, nationaux, européens et internationaux. Détentrice d’un portefeuille de plus de 500 brevets, de bases de données et de matériels biologiques uniques, l’AP-HP valorise les travaux de recherche remarquables des biologistes et cliniciens chercheurs de ses hôpitaux. Près de la moitié des innovations brevetées sont licenciées à des entreprises du monde entier et sont à l’origine de la création de près de 60 jeunes entreprises.  http://www.aphp.fr   

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