La classification moléculaire décrite dans les cancers du rein par Beuselinck et al a conduit l’équipe du Pr Stéphane Oudard à l’hôpital européen Georges Pompidou, AP-HP, à initier l’étude BIONIKK : il s’agit de la première étude de ce type conduite dans le cancer du rein métastatique, dont l’objectif était de proposer un traitement différent en fonction du profil moléculaire de la tumeur. Les premiers résultats de cette étude qui sont présentés cette année par Y. Vano au congrès de l’ESMO (European Society of Medical Oncology) suggèrent l’intérêt d’un traitement adapté avec une efficacité marquée de l’immunothérapie et des inhibiteurs de tyrosine kinase dans différents groupes moléculaires.
Une nouvelle classification moléculaire des cancers du rein métastatiques
Une nouvelle classification moléculaire des cancers du rein métastatiques élaborée dans le service du Pr Oudard (hôpital Européen Georges Pompidou), APHP, basées sur des analyses de transcriptome sur du tissu tumoral congelé, chez des patients traités en 1ère ligne de façon standard par sunitinib (inhibiteur de tyrosine kinase à visée anti angiogénique), a permis de distinguer 4 groupes moléculaires (groupe 1,2,3 et 4) avec des pronostics différents, les groupes 1 et 4 partageant un mauvais pronostic et une mauvaise réponse au sunitinib (Beuselinck et al ; 2015). Sur le plan anatomopathologique, les cellules immunitaires sont peu nombreuses dans le microenvironnement tumoral des tumeurs du groupe 1 alors que le groupe 4 est caractérisé par des tumeurs très inflammatoires et riches en cellules immunitaires. A l’inverse, les patients des deux autres groupe, 2 et 3, bons répondeurs au sunitinib, présentent, pour le groupe 2, des tumeurs aux caractéristiques angiogéniques fortes, et pour le groupe 3, le tissu tumoral est proche du tissu rénal sain.
L’étude BIONNIK initiée en 2017 a évalué en traitement de 1ère ligne les effets de différents de traitement dans chaque groupe moléculaire chez des patients atteints d’un cancer du rein métastatique, avec :
- Pour les groupes 1 et 4 : une comparaison entre nivolumab seul et l’association nivolumab-ipilimumab
- Et pour les groupes 2 et 3 : une comparaison entre un inhibiteur de tyrosine kinase (sunitinib ou pazopanib) et l’association nivolumab-ipilimumab.
BIONNIK, un essai de phase II basée sur cette nouvelle classification moléculaire des cancers du rein métastatiques
L’essai, BIONNIK, est une étude académique multicentrique française de phase II, randomisée, non comparative, promue par l’association ARTIC (Association pour la Recherche de Therapeutiques Innovantes en Cancérologie). Les patients inclus avaient tous un cancer du rein métastatique, naïfs de traitement, avec du tissu tumoral congelé disponible, et l’objectif principal de cet essai était le taux de réponse objective. La détermination du groupe moléculaire était effectuée systématiquement dans un délai rapide, de 14 jours suivant l’acquisition du tissu.
Résultats
Au total, 202 patients (cohorte initiale de 163 patients et cohorte additionnelle de 39 patients) ont été randomisés et traités selon le protocole décrit ci-dessus. Une analyse intermédiaire des données réalisée par un comité indépendant après l’inclusion des 100 premiers patients a préconisé la poursuite de l’étude. Les 163 patients évaluables se répartissaient en 64 patients dans le groupe 1, 59patients dans le groupe 2, 33 patients dans le groupe 4 et 6 patients dans le groupe 3.
Le profil de tolérance a été conforme aux données précédemment publiées pour les traitements d’immunothérapie (nivolumab et association nivolumab-ipilimumab) et pour les inhibiteurs de tyrosine kinase (sunitinib et pazopanib).
Après un suivi médian de 16 mois, les résultats d’efficacité montrent :
- Dans le groupe 1, des taux de réponse plus élevés avec l’association nivolumab-ipilimumab (39,4% dont 11,8% de réponses complètes) qu’avec le nivolumab seul (20,7% pas de réponses complètes), suggérant l’intérêt d’une double immunothérapie pour favoriser la migration des lymphocytes vers le microenvironnement tumoral. Les médianes de survie sans progression étaient de 4,6 et 8 mois chez les patients traités par nivolumab et l’association nivolumab-ipilimumab respectivement.
- Dans le groupe 4, des taux de réponse de 50% sous nivolumab seul (7% de réponses complètes) et de 53% avec l’association nivolumab-ipilimumab (11,8% de réponses complètes), et des médianes de survie sans progression de 7,8 mois sous nivolumab seul et de 12,2 mois avec l’association nivolumab-ipilimumab.
- Dans le groupe 2, des résultats comparables entre immunothérapie (nivolumab-ipilimumab) et inhibiteurs de tyrosine kinase avec des taux de réponses objective de 48,3 et 53,8% respectivement (0 et 13,8% de réponses complètes). Alors que la médiane de survie sans progression était de 10,4 mois dans le groupe traité par l’association nivolumab-ipilimumab, elle n’était pas atteinte dans le groupe traité par inhibiteur de tyrosine kinase.
- Les données du groupe 3 concernaient un petit nombre de patients et ce fait sont difficiles à interpréter.
Les données de survie globale n’étaient pas matures au moment de l’analyse des données (16% d’évènements)
Le délai avant réponse a été un autre critère intéressant dans cette étude avec une réponse radiologique observée chez quasi tous les patients du groupe 4 traités par immunothérapie dès le premier scanner et une durée de réponse prolongée de 15 mois. Par ailleurs, des réponses tardives avec une médiane de délai de réponse de 3,5 mois ont été rapportées chez les patients du groupe 2 traités par inhibiteur de tyrosine kinase.
Cette étude se poursuit et des analyses complémentaires, exploratoires sont en cours ou prévues avec, en particulier, des études ancillaires d’anatomopathologie, de biologie moléculaire, ainsi qu’un programme innovant d’intelligence artificielle.
Conclusions
L’étude BIONNIK est la 1ère étude randomisée, prospective, dans laquelle des patients atteints d’un cancer du rein métastatique ont été randomisés et traités en fonction de leur profil moléculaire.
Les données de cette étude suggèrent l’intérêt d’établir un profil moléculaire tumoral pour optimiser le choix du traitement entre une immunothérapie en monothérapie, une association de deux immunothérapies et un inhibiteur de tyrosine kinase, et obtenir une meilleure efficacité du traitement.
Références
Communication orale à l’ESMO le lundi 21 septembre 2020 : session Proffered Paper : GU non Prostate (16h20-18h)
Abstract LBA25 - Results from the phase 2 BIOmarker driven trial with Nivolumab (N) and Ipilimumab or VEGFR tyrosine Kinase inhibitor (TKI) in naïve metastatic Kidney cancer (m-ccRCC) patients (pts): the BIONIKK trial.
Y. Vano, R. Elaidi, M. Bennamoun, C. Chevreau, D. Borchiellini, D. Pannier, D. Maillet, M. Gross-Goupil, C. Tournigand, B. Laguerre, P. Barthélémy, F. Joly, G. Gravis, S. Caruso, C.-M. Sun, V. Verkarre, W.-H. Fridman, J. Zucman-Rossi, C.Sautes- Fridman, S. Oudard
