Les tumeurs avec altérations de la polymerase ε (POLE) sont des tumeurs rares qui concernent 0,5% des patients atteints de cancer et qui sont caractérisées par des taux élevés de mutations et de néoantigènes, et donc candidates à une approche de type immunothérapie. Un essai de phase II dans le cadre des programmes AcSé a été mis en place par UNICANCER afin d’évaluer les effets de ce type de traitement chez des patients porteurs d’une tumeur avec altération de POLE. Benoit Rousseau de l’équipe d’oncologie de l’hôpital Henri Mondor à Créteil, AP-HP, présente cette année au congrès de l’ESMO (European Society of Medical Oncology) les premiers résultats obtenus auprès de 16 patients. Cette étude positive met en évidence un taux de réponse objective, critère principal de l’étude, de 38% avec un taux de contrôle de la maladie de 62%. Le bénéfice de ce traitement semble plus important encore chez les patients atteints d’un cancer colorectal ou d’un cancer de l’endomètre et en présence d’une altération de POLE E pathogène.
Les tumeurs avec altérations du gène POLE : des tumeurs avec une forte charge mutationnelle
Le domaine exonucléasique du gène POLE est impliqué dans la vérification de la qualité et la réparation de l’ADN au moment de la replication. Certaines altérations de ce gène, POLE, favorisent l’accumulation de mutations et de ce fait, les tumeurs avec ces anomalies du gène POLE présentent une forte charge mutationnelle et produisent de nombreux néoantigènes. Les altérations spécifiques de POLE, fortement pathogènes, sont rares (environ 0,5% des cancers avances et sont observées dans tous les types tumoraux, avec une prépondérance dans les cancers colorectaux et les cancers de l’endomètre.
Les effets de l’immunothérapie dans ces tumeurs avec altérations de POLE E évalués dans le programme AcSé
Un programme AcSé a été mis en place par l’INCa, coordonné et financé par UNICANCER, afin d’évaluer les effets d’un traitement par immunothérapie dans les tumeurs rares, avec une cohorte (cohorte 6) dédiée aux tumeurs avec altérations de POLE. Il s’agissait d’une étude de phase II avec une cohorte agnostique qui concernait tous les types de cancer, et l’inclusion des patients reposait uniquement sur l’existence d’une altération spécifique de POLE. Tous les patients présentaient un cancer métastatique MMRp/MSS et réfractaire aux traitements standards. Les dossiers des patients étaient revus par un board moléculaire composé de quatre biologistes moléculaires et d’un oncologue médical et les patients inclus étaient traités par nivolumab jusqu’à progression, toxicité inacceptable ou souhait du patient. Le critère principal était la réponse objective à 12 semaines. La méthodologie a suivi un modèle bayésien, avec une première étape au cours de laquelle 10 premiers patients étaient inclus. La survenue d’une réponse dans cette population autorisait la poursuite de l’étude et l’inclusion de nouveaux patients.
Des réponses profondes et durables observées avec l’immunothérapie
Au total, 16 patients ont été inclus avec un suivi médian de 7 mois au moment de l’analyse des données.
Dans la cohorte globale, le critère principal a été atteint avec un le taux de réponse objective de 38% (6/16) et un taux de contrôle de la maladie de 62% (10/16). Les réponses ont été obtenues essentiellement chez des patients porteurs d’un cancer colorectal ou d’un cancer de l’endomètre, avec des fontes tumorales (réduction du volume tumoral) importantes de 60 à 100% et des réponses durables. La médiane de survie sans progression était de 5,3 mois (0,5-21,9) et la médiane de survie globale n’était toujours pas atteinte au moment de l’analyse des données.
Une analyse de sous-groupe a été réalisée en fonction du niveau de pathogénicité des altérations de POLE, évalué par le board moléculaire avec 3 possibilités : altération pathogène certaine (8 patients), altérations non pathogènes (5 patients), altérations « non certaines » (3 patients).
Chez les patients porteurs d’une tumeur avec une altération de POLE pathogène, les taux de réponse et de contrôle de la maladie étaient respectivement de 50 et 75%. En revanche, tous les patients qui présentaient une tumeur avec une altération non pathogène, ont progressé sous traitement. Dans le groupe avec une altération « non certaine » de POLE E, 66% des patients ont présenté une réponse objective et 100% un contrôle de la maladie. La même tendance est rapportée sur les critères à plus long terme avec une différence significative de survie sans progression entre les patients avec une altération de POLE pathogène ou non certaine (médiane de 5,6 mois) et les patients avec une altération non pathogène de POLE E (médiane de 1,07 mois ; p<0,001). La médiane de survie globale était de 5,3 mois chez les patients avec une altération non pathogène de POLE E et non atteinte chez les patients avec une altération pathogène ou non certaine de POLE E (p=0,003).
Conclusions
Les effets de nouveaux traitements dans les tumeurs rares restent difficiles à évaluer du fait du faible nombre de patients. Les données présentées ici soulignent l’intérêt pour ces pathologies rares, de programmes de recherche spécifiques, multicentriques avec des équipes dédiées, comme c’est le cas des programmes AcSé mis en place par l’INCa avec des centres experts.
Les résultats observés dans cette étude suggèrent que l’immunothérapie dans ces tumeurs rares avec altération de POLE permet un contrôle de la maladie chez plus de 2 patients sur 3 avec des réponses durables et des survies globales longues pour un certain nombre de patients. Le bénéfice semble particulièrement net chez les patients atteints d’un cancer colorectal ou d’un cancer de l’endomètre et en présence d’une altération pathogène ou incertaine de POLE.
Si ces résultats sont confirmés à la fin de l’étude, le traitement par immunothérapie (nivolumab) pourrait devenir le traitement de référence des patients atteints de tumeur avec altération de POLE métastatique et réfractaire.
Références
Communication orale à l’ESMO le dimanche 20 septembre 2020 : session Proffered Paper : dévelopmental therapoeutics (16h20-18h)
Abstract 396O
B Rousseau, I. Bieche, E. Pasmant, V. Simmet, N. Hamzaoui, J. Masliah-Planchon, D. Pouessel, A. Bruyas, P. Augereau, J-J. Grob, F. Rolland, E. Saada-Bouzid, R. Cohen, O. Bouche, N. Hoog-Labouret, F. Legrand, C. Simon, A. Lamrani-Ghaouti, S. Chevret, A. Marabelle
High activity of Nivolumab in patients with pathogenic exonucleasic domain POLE mutated mismatch repair proficient advanced tumors : First results of the program AcSé Nivolumab POLE cohort
