L’équipe du service de neurologie adulte de l’hôpital Bicêtre AP-HP et de l’Université Paris-Saclay, coordonnée par le Pr David Adams, a étudié les effets du vutrisiran chez les patients atteints de neuropathies amyloides héréditaires à transthyrétine (NAH-TTR).
Les résultats de cette étude, promue industriellement par Alnylam Pharmaceuticals, ont été publiés le 23 juillet 2022 dans la revue AMYLOID.
Les neuropathies amyloides héréditaires à transthyrétine (NAH-TTR) sont les neuropathies héréditaires les plus graves de l’adulte. Elles sont liées à une mutation du gène de la transthyrétine. C’est une affection gravissime qui détruit par amylose les nerfs sensitifs, moteurs et végétatifs responsables de multihandicaps, de perte d’autonomie, et elle est mortelle.
L'objectif de l'étude était d'évaluer l'effet du vutrisiran, un ARN interférent expérimental thérapeutique d’action longue durée (trois mois) qui réduit la production par le foie de transthyrétine (TTR) chez les patients atteints de NAH-TTR, par simple administration sous-cutanée.
HELIOS-A est une étude mondiale ouverte de phase 3 comparant l'efficacité et l'innocuité du vutrisiran avec un groupe placebo externe issu de l’étude APOLLO (GEP-APOLLO)1.
Les patients ont été divisés en trois groupes. Le premier a reçu du vutrisiran 25 mg sous-cutané (3/4) tous les trois mois (Q3M), le deuxième du patisiran (groupe référent 1/4) en intraveineux 0,3 mg/kg toutes les trois semaines (Q3W) pendant 18 mois, le troisième GEP-APOLLO.
HELIOS-A a recruté 164 patients, et 77 patients étaient issus du GEP-APOLLO.
Le vutrisiran a atteint le critère d'évaluation principal de changement par rapport au départ dans le score de neuropathie modifiée à neuf mois, et tous les critères secondaires d'efficacité. Il a apporté des améliorations significatives par rapport au placebo externe observées dans le score de qualité de vie Norfolk Quality-of-Life-Diabetic Neuropathie2, un test de vitesse de marche (à 9 et 18 mois), les scores mNIS+73, indice de masse corporelle modifié (IMCm) et l’Échelle d'invalidité globale R-ODS (tous à 18 mois).
La réduction de la TTR avec le vutrisiran Q3M était non inférieure au patisiran intra-étude Q3W. La plupart des événements indésirables étaient d'intensité légère ou modérée et en lien avec l'histoire naturelle la NAH-TTR. Il n'y a pas eu d'arrêts ou de décès liés au médicament.
En conclusion, le vutrisiran a significativement amélioré plusieurs critères de jugement pertinents pour l'amylose ATTRv versus placebo externe, avec un profil de tolérance acceptable.
La mise en place de ce traitement permettrait pour les patients de simplifier significativement leur traitement (plus de nécessité d’hospitalisation, possibilité de poursuite de l’activité professionnelle) et d’amélioration de la qualité de vie. Pour rappel, jusqu’en 2012, la transplantation hépatique était le seul traitement disponible pour les NAH-TTR.
Il serait intéressant pour l’avenir de démontrer l’efficacité à des doses plus fortes mais espacées de 6 mois voire 12 mois et de vérifier l’efficacité du vutrisiran sur les formes cardiaques d’amylose. Dans ce cadre, des inclusions pour l’étude Hélios-B sont en cours.
[1] L’étude APOLLO a évalué dans une phase 3 le patisiran 1er ARN interférent injectable par voie iv toutes les 3 semaines contre placebo chez 225 patients avec NAH-TTR (Adams d et al, NEJM 2018)
[2] Ce score inclue les symptômes liés aux fibres nerveuses, les problèmes physiques qui interfèrent avec leurs activités de la vie quotidienne, des questions génériques sur la santé.
[3] Score composite global de la neuropathie
Référence : David Adams, Ivailo L. Tournev, Mark S. Taylor, Teresa Coelho, Violaine Plante-Bordeneuve, John L. Berk, Alejandra Gonzalez-Duarte, Julian D. Gillmore, Soon-Chai Low, Yoshiki Sekijima, Laura Obici, Chongshu Chen, Prajakta Badri, Seth M. Arum, John Vest, and Michael Polydefkis, Amyloid.
DOI : 10.1080/13506129.2022.2091985
