Efficacité du Ruxolitinib en première intention dans la lymphohistiocytose hémophagocytaire primitive de l’enfant

R-HLH

Promoteur

AP-HP

Unité de Recherche Clinique coordonnatrice

URC Necker (HUNCK)

Investigateur coordinateur

MOSHOUS Despina

Centre coordonnateur

AP-HP - Hôpital Necker-Enfants Malades

Population

Patients

Essais cliniques
Statut de l’essai

Inclusions en cours

À propos

Vous êtes atteint(e) d’une maladie rare du système immunitaire appelée « Syndrome d’Activation Lymphohistiocytaire » ou « Lymphohistiocytose hémophagocytaire ». Il s’agit d’une maladie génétique rare caractérisée par une activation pathologique du système immunitaire avec une réponse inflammatoire incontrôlée. Dans cette maladie, il y a une activation exagérée de certains globules blancs, notamment les lymphocytes T (cellules qui aident le corps à combattre les infections) et les macrophages (cellules de grande taille chargées de digérer et de détruire les corps étrangers). Ces cellules activées causent une réponse inflammatoire anormale. La maladie se manifeste par des signes cliniques comme une fièvre, une hépato-splénomégalie (augmentation anormale du volume du foie et/ou celui de la rate), une fatigue, parfois des saignements, des problèmes à respirer et des symptômes neurologiques (états confusionnels, convulsions et coma) associées à des signes biologiques : diminution des taux des globules rouges, des globules blancs et/ou des plaquettes, et des signes d’inflammation dans le sang Pour contrôler cette activation, votre médecin vous propose un nouveau traitement. Le traitement habituel est une chimiothérapie toxique pour la moelle osseuse, l’étoposide (VP16) associée à des corticoïdes afin d’éliminer les cellules activées et ainsi contrôler l’activation. Une autre approche consiste à utiliser un anticorps qui détruit les lymphocytes T activés. Ces deux traitements augmentent le risque d’infection. Des études récentes ont permis de mieux comprendre la maladie. Lors du syndrome d’activation, on observe une prolifération massive des lymphocytes T activés qui sécrètent de fortes quantités d’Interféron (IFN) gamma (protéines produites suite à une infection virale). L’IFN gamma (γ) provoque une activation d’un autre type cellulaire du système immunitaire qui sont des macrophages. Les macrophages libèrent de nombreuses substances pro-inflammatoires (dites « cytokines ») tels que l’Interleukine (IL)-6, IL8 et le TNFα(cf. figure 2). L’IFNγ joue donc un rôle central dans le syndrome d’activation lymphohistiocytaire. Les médicaments susceptibles de bloquer spécifiquement les effets de l’IFN gamma donnent l’espoir de contrôler la maladie de façon moins toxique que les traitements classique, étoposide ou anticorps anti lymphocytes T. Le RUXOLITINIB, est un médicament qui bloque le récepteur de l’IFNγ. Depuis plusieurs années, il a été utilisé avec succès chez quelques enfants et adultes avec différentes formes de la maladie. Il a également montré son efficacité dans des modèles animaux de la maladie. Nous attendons une meilleure tolérance du traitement pour les enfants traités avec notre protocole comparé aux enfants traités par les traitements habituels.

Critères d'inclusion

  • Patient âgé de 0 à 22 ans
  • Patient atteint du syndrome  de lymphohistiocytose hémophagocytaire confirmé par au moins un des deux critères :
    1. Diagnostic génétique confirmé d'une condition prédisposant à la  lymphohistiocytose hémophagocytaire primaire ou expression anormale de la perforine, de MUNC13-4, de SAP ou de XIAP en FACS et/ou antécédents familiaux positifs OU
    2. Présence d'au moins 5 des 8 critères diagnostiques suivants de la  lymphohistiocytose hémophagocytaire
  • Fièvre
  • Splénomégalie
  • Cytopénie (affectant au moins deux lignées cellulaires)
  • Hémoglobine < 9 g/dl (< 10 g/dl chez les nouveau-nés)
  • Plaquettes < 100 000/µL
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1 000/µL
  • Hypertriglycéridémie et/ou hypofibrinogénémie
  • Triglycérides à jeun ≥ 3 mmol/l
  • Fibrinogène <1,5 g/L
  • Hémophagocytose trouvée dans un échantillon histologique (sans preuve d'un processus malin ou d'un trouble rhumatismal sous-jacent)
  • Diminution ou absence de la fonction NK
  • Ferritine ≥ 500 µg/l
  • Présence de cellules T activées dans le phénotypage immunitaire, mise en évidence par l'expression du marqueur d'activation DR (supérieure à la valeur normale du laboratoire) OU CD25 soluble (récepteur sIL-2) ≥ 2 400 U/mL.
  • Patient n'ayant jamais reçu de traitement spécifique pour le syndrome de  lymphohistiocytose hémophagocytaire.
  • Pour les patientes en âge de procréer : utilisation d'une méthode de contraception efficace pendant l'essai et jusqu'à 90 jours après la fin de l'essai pour les participants masculins et 30 jours après la fin de l'essai pour les participantes féminines.
  • Consentement libre, éclairé et écrit du représentant légal du participant ou consentement du participant adulte.
  • Affiliation à la sécurité sociale.

Critères d'exclusion

  • Traitement antérieur par sérum anti lymphocytaire (ATG) , Alemtuzumab, Etoposide, inhibiteurs de JAK, rifampicine et/ou anticorps anti-interféron gamma. Millepertuis ou tout autre inducteur puissant du CYP3A4.
  • Traitement antérieur avec des corticostéroïdes et/ou de la cyclosporine A pendant plus de 14 jours.
  • Maladie isolée du système nerveux central
  • Contre-indication à l'administration de Ruxolitinib :antécédents d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients
  • Patiente enceinte ou allaitante
  • Contre-indication à la méthylprednisolone ou à la prednisolone :  antécédents d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients
  • Tout état infectieux à l'exception des infections qui déclenchent l'activation lymphohistiocytaire.
  • Patient présentant une insuffisance rénale aiguë très sévère (clairance de la créatinine < 15 ml/min/1,73 m²) et ne recevant pas de dialyse.
  • Patient présentant une insuffisance hépatique de grade 4 selon le CTCAE (conséquences mettant en jeu le pronostic vital ; encéphalopathie modérée à sévère ; coma).
  • Tuberculose active passée ou connue
  • Trouble rhumatologique connu.
  • Maladie maligne active connue.
  • Patient inclus dans un essai clinique évaluant  un médicament  expérimental
  • Patient qui ne tolère pas l'administration de médicaments par voie orale ou par voie nasale.
Se porter volontaire pour l’essai

Établissement(s) recruteur(s)

  • AP-HP - Hôpital Necker-Enfants Malades

    Adresse :

    149 rue de Sèvres
    75743 PARIS CEDEX15
    France

Contacter l'équipe de coordination de l'essai

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Afin de faciliter les réponses des médecins aux  demandes de participation aux essais cliniques , il est nécessaire de communiquer des informations sur votre état clinique motivant cette  demande et, de bien vérifier que  l’essai choisi  est  ouvert aux inclusions (cette information figure sur ce  registre des essais).

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  • L’AP-HP est responsable du traitement des données personnelles que vous renseignez dans le formulaire de demande de participation. Ces informations servent uniquement à transmettre votre demande à l’équipe de l’essai clinique concerné, afin qu’un médecin puisse vous recontacter pour vous donner plus d’informations sur la recherche.
  • Si l’essai est coordonné par un médecin de l’AP-HP, votre demande lui est directement transmise. Lorsque l’essai est conduit par un médecin extérieur à l’AP-HP, votre demande est d’abord reçue par un médecin de la Direction de la Recherche Clinique et de l’Innovation (DRCI) de l’AP-HP. Ce médecin, également tenu au secret médical, se charge ensuite de la transmettre au médecin coordonnateur externe responsable de l’essai.
  • Les données traitées par la DRCI ne sont conservées que le temps nécessaire à cette transmission. Une trace des demandes est conservée pour une durée de trois mois dans la base de données de l’AP-HP, conformément aux règles de sécurité et de confidentialité en vigueur. Les données ne sont utilisées qu’aux fins de mise en relation avec un médecin investigateur en vue d’une éventuelle participation à un essai clinique et ne font l’objet d’aucune réutilisation ni transmission à des tiers non habilités.
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