Etude de phase 1b, en double-aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, avec une adaptation de dose, visant à évaluer l’innocuité, la tolérance et la pharmacocinétique de 4 semaines de traitement avec le BAY2413555 chez des participants ayant une insuffisance cardiaque et un défibrillateur automatique implantable ou un défibrillateur multisite.

Critères d'Inclusion:

• Consentement éclairé : Fournir un consentement éclairé signé.
• Diagnostic d'insuffisance cardiaque persistant depuis au moins 3 mois, classe fonctionnelle I-III selon la New York Heart Association (NYHA) avant la Visite 1.
• Fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) : FEVG ≤ 45 % documenté par une modalité d'imagerie quelconque dans les 12 mois précédant la Visite 1.
• Traitement : Traitement avec une thérapie médicale guidée par des directives, y compris un traitement par bêtabloquant obligatoire avec soit Metoprolol, Carvedilol, Bisoprolol ou Nebivolol à une dose stable et tolérée individuellement au maximum pendant au moins 2 semaines avant la Visite 1.
• Dispositif implanté : Défibrillateur cardiaque implanté (ICD) avec fonction de sauvegarde de stimulateur cardiaque OU dispositif de resynchronisation cardiaque (CRT), avec première implantation au moins 3 mois avant la Visite 1.

Critères d'Exclusion:

• Rythme cardiaque : Fibrillation atriale permanente ou autre que le rythme sinusal à la Visite 1.
• Bloc AV : Antécédents de bloc auriculoventriculaire (AV) de degré supérieur (type II de Mobitz ou bloc AV de troisième degré) dans les 4 semaines précédant la Visite 1.
• Indication pour une procédure :
  • Chirurgie cardiaque planifiée, angioplastie carotidienne ou chirurgie, implantation de valve aortique par cathéter (TAVI) ou clipping de la valve mitrale dans les 3 mois suivant la visite de dépistage.
  • Intervention coronarienne percutanée (PCI), pontage coronarien (CABG) ou implantation d'un dispositif de thérapie de resynchronisation cardiaque indiquée au dépistage ou prévue dans les 3 mois suivant la visite de dépistage.
  • Réparation de la maladie valvulaire indiquée au dépistage ou prévue dans les 3 mois suivant la visite de dépistage.
• Événements cardiovasculaires : Survenue de l'un des événements suivants dans les 4 semaines précédant la Visite 1 :
  • Infarctus du myocarde
  • AVC ou accident ischémique transitoire (AIT)
  • Pontage coronarien (CABG)
  • Intervention coronarienne percutanée (PCI)
  • Angioplastie carotidienne
  • Thérapie par ablation de fibrillation atriale ou autres anomalies du rythme.
• Fréquence cardiaque : Fréquence cardiaque (FC) > 100 bpm lors de la visite de dépistage.
• Cardiomyopathies : Cardiomyopathie restrictive, infiltrative ou hypertrophique, péricardite constrictive, myocardite aiguë dans les 3 mois précédant la Visite 1.
• Malignité : Malignité du système hématologique dans les 5 ans précédant la visite de dépistage.
• Transplantation cardiaque : Inscrit sur la liste d'attente pour une transplantation cardiaque et/ou implantation prévue d'un dispositif d'assistance ventriculaire lors de la visite de dépistage.
• Insuffisance hépatique : Insuffisance hépatique classée comme Child-Pugh B ou C lors de la visite de dépistage.
• Incapacité d'exercice : Estimation (selon le jugement de l'investigateur) de l'incapacité à effectuer un test d'exercice.
• Tests sanguins : L'un des éléments suivants issus de l'échantillon sanguin prélevé lors de la visite de dépistage :
  • Taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) 30 mL/min/1,73 m² (calculé selon l'équation de l'Epidémiologie des Maladies Rénales Chroniques [CKD-EPI]).
  • Hémoglobine 11 g/dL.
  • Globules blancs (WBC) 3000/mm³.
  • Plaquettes 100 000/mm³.
• Dialyse : Actuellement sous dialyse ou ultrafiltration, ou prévu d'y être.
• Maladies pulmonaires : Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) de stade 3 ou 4 (critères GOLD), nécessitant un traitement, ou asthme symptomatique nécessitant un traitement actuel.
• Interactions médicamenteuses : Antécédents de thérapie avec des inhibiteurs ou inducteurs de l'isoenzyme du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
  • Les substances pertinentes doivent être interrompues :
    • au moins 2 semaines avant la randomisation pour les inducteurs de CYP3A4.
    • au moins 5 demi-vies avant la randomisation pour les inhibiteurs de CYP3A4. La reprise de ces thérapies est possible 28 jours après la dernière prise de l'intervention d'étude. Ce critère s'applique également à d'autres inhibiteurs de CYP3A4, par exemple, le pamplemousse.
• Amiodarone : Les antécédents et la thérapie concomitante avec l'amiodarone sont autorisés.
• Inhibiteurs de l'acétylcholinestérase : Traitement concomitant avec des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase dans les 4 semaines précédant la Visite 1.
• Médicaments expérimentaux : Utilisation d'autres médicaments expérimentaux. Participation précédente (dans les 4 semaines, ou 5 demi-vies du médicament expérimental, selon la plus longue durée, avant la Visite 1) ou participation concomitante à une autre étude clinique avec des médicaments ou dispositifs expérimentaux.
• Espérance de vie : Espérance de vie 6 mois lors de la visite de dépistage.