Étude de phase 2 portant sur la thérapie adjuvante sur mesure dans le cancer de l’endomètre a pole muté et p53 sauvage NSMP de stade précoce. SOUS-ÉTUDE A : RAINBO POLEmut-BLUE : Essai plateforme TransPORTEC – Optimisation du traitement adjuvant du cancer de l’endomètre basé sur ses caractéristiques moléculaires

Les patients  aux quatre essais RAINBO doivent être éligibles selon les critères d'inclusion et d'exclusion du programme d'essais RAINBO et de l'essai clinique auquel ils sont assignés en fonction de leur profil moléculaire.

Critères d'inclusion du programme RAINBO:

• Patiente ayant un diagnostic confirmé histologiquement de cancer de l'endomètre des histotypes suivants : carcinome endométrioïde de l'endomètre, carcinome séreux de l'endomètre, carcinome utérin à cellules claires, carcinome de l'endomètre dédifférencié et indifférencié, carcinosarcome utérin et carcinomes mixtes de l'endomètre des histotypes susmentionnés.
• Classification moléculaire complète réalisée selon l'algorithme diagnostique décrit dans l'OMS 2020 (5ème édition, CIRC, Lyon, 2020).
• Hystérectomie et salpingo-ovariectomie bilatérale avec ou sans lymphadénectomie ou biopsie du ganglion sentinelle, sans maladie résiduelle macroscopique après la chirurgie.
• Absence de métastases à distance déterminée par l'imagerie préopératoire ou postopératoire (tomodensitométrie du thorax, de l'abdomen et du bassin ou TEP-TDM du corps entier).
• Score  de performance de l'OMS 0, 1 ou 2
• Début prévu du traitement adjuvant (le cas échéant) dans les 10 semaines suivant l'intervention chirurgicale.
• Les patients doivent être accessibles pour le traitement et le suivi Les patients doivent être accessibles pour le traitement et le suivi
• Consentement éclairé écrit pour la participation à l'un des essais RAINBO, autorisation pour la contribution d'un bloc de tissu pour la recherche de traduction et autorisation pour l'utilisation et le partage des données pour le projet de recherche global conformément aux exigences du comité d'éthique local.

Critères d'exclusion du programme RAINBO:

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire, à l'exception d'un cancer de la peau sans mélanome, au cours des 5 dernières années.
• Radiothérapie pelvienne antérieure

Critères d'inclusion:

• Stade I (avec invasion) II ou III de la CE confirmé histologiquement
• Score de performance de l'OMS 0-1
• Poids corporel > 30 kg
• Fonctionnement adéquat des organes systémiques :
  • Clairance de la créatinine (> 40 cc/min) : Clairance de la créatinine mesurée (CL) >40 ml/min ou créatinine calculée CL>40 ml/min par la formule Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par une collecte d'urine de 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine.
  • Fonction adéquate de la moelle osseuse : hémoglobine >9,0 g/dl, numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,0 x 109/l, numération plaquettaire ≥75 x 109/l.
  • Fonction hépatique adéquate : bilirubine ≤1,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale (ULN). Ceci ne s'applique pas aux patients présentant un syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente principalement non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu'après consultation de leur médecin, ET ALT (SGPT) et/ou AST (SGOT) ≤2,5 x LSN.

Critères d'exclusion:

• mutation(s) pathogène(s) POLE
• Déficience en matière de réparation des mésappariements
• Procédure chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose de l'IP
• Antécédents de transplantation d'organe allogène
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, conditions gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée, ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des EI ou compromettraient la capacité du patient à donner son consentement éclairé par écrit.
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP, y compris l'olaparib.
• Antécédents d'immunodéficience primaire active
• Antécédents ou preuves de troubles hémorragiques dans les 6 mois précédant la randomisation
• Patients ayant des antécédents de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM.
• Greffe de moelle osseuse allogène ou double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).
• Infection active, notamment : tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, ainsi que le dépistage de la tuberculose conformément aux pratiques locales), hépatite B (résultat positif connu de l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients présentant une infection par le VHB passée ou résolue (définie par la présence de l'anticorps de base de l'hépatite B [anti-HBc] et l'absence de l'Ag HBs) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne de la polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par exemple, itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase renforcés par le ritonavir ou le cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou d'inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple, ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période d'élimination requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
• Utilisation concomitante d'inducteurs connus du CYP3A forts (par exemple phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou modérés (par exemple bosentan, éfavirenz, modafinil). La période d'élimination requise avant de commencer l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
• Les patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et les patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament de l'étude.
• Conditions médicales ou psychologiques qui, de l'avis de l'investigateur, ne permettraient pas au patient de terminer l'étude ou de signer un consentement éclairé valable.

L'essai MMRd-GREEN

Critères d'inclusion:

• CE déficient en réparation de mésappariement
• CE de stade IB/II confirmée histologiquement (FIGO 2009) avec atteinte du stroma myométrial ou cervical et invasion de l'espace lympovasculaire (LVSI) OU CE de stade III OU stade IVA avec atteinte péritonéale pelvienne limitée.
• Score de performance de l'OMS 0-1
• Poids corporel > 30 kg
• Fonctionnement adéquat des organes systémiques :
  • Clairance de la créatinine (> 40 cc/min) : Clairance de la créatinine mesurée (CL) >40 ml/min ou créatinine calculée CL>40 ml/min par la formule Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par une collecte d'urine de 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine.
  • Fonction adéquate de la moelle osseuse : hémoglobine >9,0 g/dl, numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,0 x 109/l, numération plaquettaire ≥75 x 109/l.
  • Fonction hépatique adéquate : bilirubine ≤1,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale (ULN).

Critères d'exclusion:

• Mutation(s) pathogène(s) de POLE
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose du médicament expérimental (IMP).
• Antécédents de transplantation d'organe allogène
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, conditions gastro-intestinales chroniques graves associées à une diarrhée, ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des EI ou compromettraient la capacité du patient à donner son consentement éclairé par écrit.
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de la PD(L)1, y compris le durvalumab.
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de durvalumab. Remarque : les patients, s'ils sont recrutés, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant le traitement IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IMP.
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab, à l'exception de :
  • stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire).
  • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent.
  • Stéroïdes en prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication pour la tomodensitométrie).
• Antécédents d'immunodéficience primaire active
• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [par exemple, la colite ou la maladie de Crohn], la diverticulite [à l'exception de la diverticulose], le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de la sarcoïdose ou le syndrome de Wegener). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :
  • les patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Patients souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, à la suite d'un syndrome de Hashimoto) et stables sous traitement hormonal de substitution.
  • Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais seulement après consultation du médecin de l'étude.
• Infection active, y compris la tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, ainsi que le dépistage de la tuberculose conformément aux pratiques locales), l'hépatite B (résultat positif connu de l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients présentant une infection par le VHB passée ou résolue (définie par la présence de l'anticorps de base de l'hépatite B [anti-HBc] et l'absence de l'Ag HBs) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne de la polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• État médical ou psychologique qui, de l'avis de l'investigateur, ne permettrait pas au patient de terminer l'étude ou de signer un consentement éclairé valable.

L'essai NSMP-ORANGE

Critères d'inclusion:

• CE NSMP
• CE de stade II confirmée histologiquement avec LVSI substantiel ou CE de stade III
• CE ER positif
• Statut de performance de l'OMS 0-1

Critères d'exclusion:

• mutation(s) pathogène(s) de POLE
• Déficience de la réparation par mésappariement
• Anomalie de p53

L'essai POLEmut-BLUE

Critères d'inclusion:

• Mutation(s) POLE pathogène(s)
• Pour la cohorte principale, les patients doivent présenter l'une des combinaisons suivantes de stade FIGO, de grade et de LVSI :
  • stade IA (non limité à un polype), grade 3, pN0, avec ou sans LVSI
  • stade IB, grade 1 ou 2, pNx/N0, avec ou sans LVSI
  • stade IB, grade 3, pN0, sans LVSI substantiel
  • stade II (microscopique), grade 1 ou 2, pN0, sans LVSI substantielle
• Pour la cohorte exploratoire, les patients doivent présenter l'une des combinaisons suivantes de stade FIGO, de grade et d'ISVL :
  • stade IA (non limité à un polype), grade 3 - Stade III non inclus dans la cohorte principale stade IA (non limité à un polype), grade 3 - stade III non inclus dans la cohorte principale * classificateurs moléculaires multiples stade IA (non limité à un polype), grade 3 - stade III
• Le consentement du patient doit être obtenu de manière appropriée, conformément aux exigences locales et réglementaires applicables. Chaque patient doit signer un formulaire de consentement avant l'inscription à l'essai afin d'attester de sa volonté de participer. Un processus similaire doit être suivi pour les sites hors du Canada, conformément aux procédures de leur groupe coopératif respectif.
• Le patient est capable (c'est-à-dire qu'il parle suffisamment couramment) et désireux de remplir les questionnaires sur la qualité de vie et/ou l'utilité pour la santé en anglais, en français ou dans une langue validée. L'évaluation de base doit être réalisée dans les délais requis, avant l'inscription. L'incapacité (manque de compréhension en anglais ou en français, ou autre raison équivalente telle que des problèmes cognitifs ou un manque de compétence) à remplir les questionnaires ne rendra pas le patient inéligible pour l'étude. Cependant, la capacité mais le refus de remplir les questionnaires rendra le patient inéligible.
• Les patients doivent être accessibles pour le traitement et le suivi. Les patients inscrits à cet essai doivent être traités et suivis dans le centre participant. Les investigateurs doivent s'assurer que les patients inscrits à cet essai seront disponibles pour une documentation complète du traitement, des événements indésirables et du suivi.
• Les patients doivent accepter de retourner à leur centre de soins primaires pour tout événement indésirable pouvant survenir au cours de l'essai.

Critères d'exclusion:

• Chimiothérapie antérieure pour EC
• Cellules tumorales isolées identifiées dans le(s) ganglion(s) lymphatique(s) pour la cohorte principale de l'étude (la patiente peut être incluse dans la cohorte exploratoire)