Etude multicentrique ouverte de phase II évaluant le Glofitamab en association avec le Venetoclax plus le Zanubrutinib ou le Venetoclax seul chez des patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau à haut risque non traité ou en rechute/réfractaire

Critères d'inclusion:

Dans la cohorte A, les sujets doivent répondre aux critères d'inclusion suivants :

1. Le sujet doit être réfractaire primaire ou en progression dans les 24 mois suivant le début du traitement de première ligne (POD24 défini comme le temps écoulé entre D1C1 de la première ligne de traitement et la signature ICF)) (y compris un anti-CD20 associé à une chimiothérapie). Les sujets ayant déjà été exposés à un inhibiteur de BTK en première ligne de traitement sont éligibles. Les sujets en échec d'une première ligne de traitement par cellules CAR-T sont éligibles.

2. Les sujets réfractaires primaires (c'est-à-dire avec une maladie progressive) à l'association BTKi et Venetoclax ne sont pas éligibles.

   Dans la cohorte B, les sujets doivent répondre aux critères d'inclusion suivants :

3. Le sujet doit être atteint d'une MCL R/R et être réfractaire ou progressif à un inhibiteur de BTK administré dans une ligne de traitement précédente (le nombre de lignes de traitement n'est pas limité). En cas de première progression, le temps écoulé entre le diagnostic (défini comme D1C1 de la première ligne de traitement) et l'inclusion (définie comme la date de signature de l'ICF) doit être supérieur à 24 mois.

4. Les sujets précédemment exposés à une thérapie Bcl-2 et/ou en rechute après une thérapie cellulaire CAR-T sont éligibles, sauf s'ils ont présenté une maladie progressive sous l'association BTKi et Venetoclax.

   Dans la cohorte C, les sujets doivent répondre aux critères d'inclusion suivants :

5. Le sujet n'a pas été traité précédemment pour un lymphome à cellules du manteau.

6. Sujet à haut risque de rechute présentant au moins deux des facteurs de risque suivants :

   1. Mutation TP53, del17p, ou expression p53 (IHC) > 50%,
   2. variante blastoïde,
   3. caryotype complexe
   4. réarrangement de c-myc (FISH),
   5. Ki67≥30%,
   6. score MIPI élevé, (ou MIPI simplifié)
   7. score combiné MIPI élevé ((c'est-à-dire score MIPI élevé + Ki67≥30%) : ce critère est suffisant à lui seul.

   Le sujet doit répondre à tous les critères supplémentaires suivants pour être inclus dans l'étude pour les cohortes A, B et C :

7. Le sujet est âgé de ≥ 18 ans et < 80 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
8. Le sujet a compris et a volontairement signé et daté un consentement éclairé avant toute évaluation/procédure spécifique à l'étude.
9. Sujet atteint d'un lymphome à cellules du manteau histologiquement prouvé (dernière classification de l'OMS). Le diagnostic doit être confirmé par l'expression phénotypique de CD5, CD20 et cycline D1 ou la translocation t(11;14). Le tissu diagnostique doit être disponible pour un examen pathologique central et des études moléculaires auxiliaires.
10. Maladie bi-dimensionnellement mesurable définie par au moins un ganglion unique ou une lésion tumorale ≥ 1,5 cm évaluée par tomodensitométrie, ou une lésion extranodale bi-dimensionnellement mesurable (≥1 cm), telle que mesurée par tomodensitométrie et/ou examen clinique.
11. Maladie de stade II-IV,
12. Statut de performance ECOG de 0, 1, 2.
13. Espérance de vie supérieure à 3 mois.
14. Fonction rénale adéquate démontrée par une clairance de la créatinine > 30 ml/min ; calculée par la formule de Cockcroft Gault ou la formule MDRD.

15. Fonction hépatique adéquate selon l'intervalle de référence des laboratoires locaux, comme suit (sauf en cas d'atteinte par un lymphome) :

    1. Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (ULN).
    2. Bilirubine < 1,5 x LSN (sauf si l'augmentation de la bilirubine est due au syndrome de Gilbert ou est d'origine non hépatique, auquel cas la bilirubine totale doit être < 3 x LSN).
16. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) (voir section 14.7 pour plus de détails) doivent avoir des résultats négatifs à un test de grossesse urinaire/sérique hautement efficace 10-14 jours avant le jour 1 du cycle 1 et dans les 24 heures avant le jour 1 du cycle 1 avant de commencer le traitement de l'étude et accepter de s'abstenir de tomber enceinte ou d'allaiter pendant la participation à l'étude et jusqu'à au moins 18 mois après le C1 avec l'Obinutuzumab, ou 3 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant), ou 2 mois après la dernière dose de Glofitamab, ou 1 mois après la dernière dose de Zanubrutinib (le cas échéant), ou 30 jours après la dernière dose de Venetoclax, selon la période la plus longue. Les WOCBP acceptent de rester abstinents (rapports hétérosexuels) ou d'utiliser deux méthodes de contraception, et de s'abstenir de donner des ovules, pendant la période de traitement et pendant au moins 18 mois après la dernière dose d'Obinutuzumab, 3 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant), 2 mois après la dernière dose de Glofitamab, 1 mois après la dernière dose de Zanubrutinib (le cas échéant), et 30 jours après la dernière dose de Venetoclax (se référer à la section 14.6).
17. Les hommes en âge de procréer (voir section 14.6 pour plus de détails) acceptent de rester abstinents (rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes efficaces de contrôle des naissances avec une partenaire féminine non enceinte en âge de procréer ou une partenaire féminine enceinte, et de s'abstenir de faire un don de sperme, pendant la période de traitement et au moins 3 mois après la dernière dose d'Obinutuzumab, 2 mois après la dernière dose de Glofitamab, 2 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant), 30 jours après la dernière dose de Venetoclax, 1 semaine après la dernière dose de Zanubrutinib (le cas échéant).

18. Fonctionnement adéquat de la moelle osseuse tel que défini par :

    1. Une numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1000/mm³, sauf pour les sujets présentant une atteinte de la moelle osseuse, pour lesquels la NAN doit être ≥ 500/mm³.
    2. Plaquettes ≥ 75 000/mm³, sauf pour les sujets présentant une atteinte de la moelle osseuse chez qui la numération plaquettaire doit être ≥ 50 000/mm³.
19. Sujet couvert par un système de sécurité sociale (France).
20. Sujet comprenant et parlant l'une des langues officielles du pays, sauf si la réglementation locale autorise des traducteurs indépendants.
21. Sujet ayant un statut vaccinal SARS-COV2 conforme aux directives/recommandations nationales locales (COSV, ANRS MIE).
22. Le sujet doit être prêt et capable de se conformer à l'hospitalisation prescrite par le protocole lors de l'administration des deux premières doses de Glofitamab. Le sujet doit également être prêt à se conformer à toutes les procédures liées à l'étude.

23. Les effets indésirables d'un traitement anticancéreux antérieur doivent avoir disparu à un grade ≤ 1 (à l'exception des toxicités hématologiques).

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Critères d'exclusion:

Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'étude pour les cohortes A, B et C :

1. Statut CD20 négatif prouvé ou précédemment connu sur FFPE IHC au moment de la rechute ou du diagnostic de MCL.
2. Pour les sujets des cohortes A et B : précédemment réfractaires au traitement par l'association d'un inhibiteur de BTK et d'une thérapie Bcl-2.
3. Toute thérapie antérieure avec un anticorps bispécifique ciblant CD3 et CD20.
4. Antécédents actuels ou passés d'atteinte du système nerveux central ou des méninges par un lymphome.
5. Utilisation de tout traitement médicamenteux anticancéreux standard ou expérimental, y compris des agents biologiques (par exemple des anticorps monoclonaux) dans les 30 jours précédant le début (jour 1) du traitement de l'étude, à l'exception du BTKi pour les sujets inclus dans la cohorte B, qui peut être poursuivi jusqu'au C1D1 et à l'exception d'un traitement topique ou d'un traitement hormonal si le critère 33 est respecté. Une corticothérapie <25 mg/jour de prednisone ou équivalent est autorisée dans les 2 semaines précédant la perfusion d'Obinutuzumab.
6. FEVG < 50 %, déterminée par échocardiographie ou méthode isotopique.
7. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle que arythmie non contrôlée, instable ou symptomatique, angor instable, insuffisance cardiaque congestive ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la sélection, ou toute maladie cardiaque de classe III (modérée) ou de classe IV (sévère) telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association ou par une maladie cardiaque de classe C ou D selon l'évaluation objective. Intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque > 480 millisecondes selon la formule de Fridericia.Antécédents de bloc cardiaque Mobitz II du deuxième ou du troisième degré sans stimulateur cardiaque permanent en place ; hypertension non contrôlée indiquée par au moins deux mesures consécutives de la pression artérielle, lors de la sélection, montrant une pression artérielle systolique > 170 mmHg et une pression artérielle diastolique > 105 mmHg et/ou une hypertension non contrôlée avec une pression artérielle systolique > 140 mmHg malgré un traitement hypertenseur bien conduit depuis au moins 6 mois.
8. Taux d'hémoglobine < 8g/dL ; nombre absolu de neutrophiles < 1 G/L (< 0,5 G/L en cas de lymphome) ; plaquettes < 75 G/L (< 50 G/L en cas de lymphome),
9. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la sélection.
10. Nécessité d'une anticoagulation par warfarine ou antagonistes de la vitamine K équivalents (par exemple, phenprocoumone).
11. Requiert un traitement avec un inhibiteur ou un inducteur modéré ou fort du CYP3A.
12. Vaccination avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant l'inscription (à l'exception du vaccin COVID) ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude.
13. Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l'un des excipients. Ou contre-indication à l'un des traitements de l'étude.
14. Allergie connue à tous les inhibiteurs de la xanthine oxydase ou à la rasburicase.
15. Déficit en G6DP précédemment documenté.
16. Réactions antérieures sévères aux anticorps monoclonaux anti-CD20 ou toxicité significative antérieure (autre que la thrombocytopénie) avec un inhibiteur de Bcl-2.
17. Traitement antérieur par des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents du facteur de nécrose tumorale), dans les deux semaines ou les cinq demi-vies (la plus courte des deux) précédant la première dose du traitement à l'étude.
18. Incapacité à avaler les gélules ou maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, telle que syndrome de malabsorption, résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, procédures de chirurgie bariatrique, maladie inflammatoire symptomatique de l'intestin ou obstruction partielle ou complète de l'intestin.
19. Antécédents de troubles graves de la coagulation tels que l'hémophilie A, l'hémophilie B, la maladie de von Willebrand, ou antécédents de saignements spontanés nécessitant une transfusion sanguine ou une autre intervention médicale.
20. Maladie du SNC actuelle ou antérieure, telle qu'accident vasculaire cérébral, épilepsie, vascularite du SNC, maladie neurodégénérative ou hémorragie intracrânienne : Les sujets ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne qui n'ont pas subi d'accident vasculaire cérébral, d'accident ischémique transitoire ou d'hémorragie intracrânienne au cours des deux dernières années et qui ne présentent pas de déficits neurologiques résiduels, selon l'appréciation de l'investigateur, sont autorisés.
21. Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre (à l'exception des infections fongiques du lit de l'ongle) active connue au moment de l'inclusion dans l'étude ou tout épisode majeur d'infection (tel qu'évalué par l'investigateur) dans les 4 semaines précédant le premier traitement de l'étude.
22. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu ; pour les sujets dont le statut VIH est inconnu, un test VIH sera effectué lors de la sélection si la réglementation locale l'exige.
23. Résultats positifs au test de dépistage des anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) : Les sujets positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC.
24. Résultats positifs pour l'infection par le virus de l'hépatite B (HBV) (définis par une sérologie HbsAg positive) Les sujets présentant une infection occulte ou antérieure par le HBV (définie par un HbsAg négatif et un HbcAb positif) peuvent être inclus si l'ADN du HBV est indétectable, à condition qu'ils acceptent de se soumettre à un test d'ADN le premier jour de chaque cycle et tous les trois mois pendant au moins 12 mois après le dernier cycle de traitement de l'étude et une thérapie antivirale appropriée.
25. Test SARS-CoV-2 positif dans les 7 jours précédant l'inscription. Le résultat d'un test rapide de détection des antigènes est également acceptable.
26. Infection par le SRAS-CoV-2 documentée dans les 6 mois suivant le premier traitement de l'étude (cycle 1, jour 1) : Les sujets peuvent être éligibles s'ils n'ont pas de symptômes respiratoires persistants, s'ils ne présentent pas d'infiltrats pulmonaires au scanner thoracique et si la PCR est négative au cours des 30 jours précédant le premier traitement de l'étude (jour 1 du cycle 1).
27. Tuberculose suspectée ou latente (confirmée par un test positif de libération d'interféron-γ)
28. Infection chronique active connue ou suspectée par le virus d'Epstein-Barr ou preuve d'une sérologie HTLV1 positive.
29. Toute maladie menaçant le pronostic vital, tout état pathologique ou tout dysfonctionnement d'un système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet, interférer avec l'absorption ou le métabolisme des traitements de l'étude ou faire courir un risque excessif aux résultats de l'étude.
30. Une GCS allogénique antérieure est autorisée s'il n'y a pas de GVHD active et pas de traitement immunosuppresseur actif (à discuter avec le moniteur médical).

31. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement :

    1. Les sujets ayant des antécédents d'hypothyroïdie liée à une maladie auto-immune et recevant une dose stable d'hormones thyroïdiennes de substitution peuvent être éligibles.
    2. Les sujets atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé et soumis à un régime d'insuline sont éligibles à l'étude.
    3. Les sujets ayant des antécédents d'hépatite auto-immune, de lupus érythémateux disséminé, de maladie inflammatoire de l'intestin, de thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, de granulomatose de Wegener, de syndrome de Sjögren, de sclérose en plaques ou de glomérulonéphrite seront exclus.
    4. Les sujets ayant des antécédents de purpura thrombocytopénique immunitaire, d'anémie hémolytique auto-immune, de syndrome de Guillain-Barré, de myasthénie grave, de myosite, de polyarthrite rhumatoïde, de vascularite ou d'autres maladies auto-immunes seront exclus, à moins qu'ils n'aient pas eu besoin d'un traitement systémique au cours des 12 derniers mois.
32. Sujet ayant des antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) confirmée.

33. Maladie active autre que celle traitée dans le cadre de cette recherche. Antécédents de tumeurs malignes, sauf si le sujet n'a pas eu de maladie depuis ≥ 2 ans. Toutefois, les sujets présentant les antécédents/conditions actuelles suivants sont autorisés :

    1. Carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau
    2. Carcinome in situ du col de l'utérus
    3. Carcinome in situ du sein
    4. Découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (T1a ou T1b) selon le système de stadification clinique TNM (tumeur, ganglions, métastases).
34. Enceinte, en cours de grossesse ou allaitante WOCBP.
35. Toute condition médicale significative, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique susceptible d'interférer avec la participation ou la compréhension des exigences de l'étude (selon la décision de l'investigateur).
36. Maladie pulmonaire grave ou débilitante, antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, de pneumopathie non infectieuse ou de maladies pulmonaires non contrôlées, y compris, mais sans s'y limiter, la fibrose pulmonaire et les maladies pulmonaires aiguës.
37. Antécédents connus ou suspectés de HLH, sauf s'ils sont liés à un lymphome.
38. Antécédents cliniquement significatifs de maladie cirrhotique du foie, de lésions hépatiques continues induites par des médicaments, de maladie alcoolique du foie, de stéatohépatite non alcoolique, de cirrhose biliaire primitive, d'obstruction extrahépatique continue causée par une cholélithiase, de cirrhose du foie ou d'hypertension portale.
39. INR ou TP > 1,5 x ULN, ou pourcentage rapide < 70 % (si le pourcentage rapide est utilisé à la place des unités basées sur le temps pour le PT), en l'absence d'anticoagulation thérapeutique.
40. TCA > 1,5 x LSN en l'absence d'anticoagulation thérapeutique ou d'anticoagulant lupique.
41. Transplantation antérieure d'un organe solide.
42. Personne privée de sa liberté par une décision judiciaire ou administrative.
43. Personne hospitalisée sans son consentement.
44. Personne majeure sous protection juridique.

NB : pour 42, 43, 44, s'il existe un bénéfice individuel pour ces sujets, un comité d'éthique devra être informé au cas par cas.

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