Investigation clinique évaluant la sécurité et l’efficacité d’une radioembolisation intra-artérielle à l’166Holmium en combinaison avec l’atézolizumab et le bevacizumab chez les patients présentant un carcinome hépatocellulaire non résécable.

Critères d'inclusion:

• Hommes et femmes adultes
• Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude.
• Le patient doit être en mesure de se conformer à la procédure d'investigation, au prélèvement d'échantillons de tissus et de sang et être disposé à se conformer aux visites et aux procédures d'investigation conformément au plan d'investigation clinique.
• Les patients doivent avoir une confirmation pathologique du CHC.
• Le CHC doit être classé au stade C de la Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC).
• Le patient doit être considéré comme non résécable par l'équipe multidisciplinaire et le chirurgien hépatique, et ne pas être éligible pour une transplantation hépatique.
• Le patient doit être éligible pour une thérapie combinée de première ligne à base d'Atezolizumab et de Bevacizumab. Les patients précédemment traités par une thérapie locale sont éligibles.
• Les patients présentant un CHC intrahépatique actif.
• Les patients avec ou sans infection virale active (c'est-à-dire VHC, VHB) sont éligibles. En cas d'hépatite B active, le patient doit être traité avec une thérapie anti-HBV pendant la procédure expérimentale.
• Les patients doivent présenter une maladie mesurable telle que définie par les critères mRECIST pour l'évaluation de la réponse.
• Statut ECOG de 0 ou 1 (annexe 2).
• Espérance de vie ≥ 12 semaines au moment du consentement éclairé, selon l'évaluation de l'investigateur.
• Fonctionnement adéquat des organes tel que défini par ce qui suit :
  1. Globules blancs (WBCs) ≥ 2000/mL
  2. Plaquettes ≥ 70 × 103/mL
  3. Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL
  4. Créatinine < 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 40mL/min (formule Cockcroft-Gault).
  5. ALT et AST ≤ 3 × ULN
  6. Lipase et amylase ≤ 1,5 × LSN
  7. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN

• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse β-HCG urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant l'enregistrement. Si le test urinaire est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera exigé. Les patientes sexuellement actives doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception efficaces, dont une méthode de barrière, ou de s'abstenir de toute activité sexuelle pendant l'étude clinique et pendant au moins 6 mois après la dernière administration du médicament de la procédure expérimentale, ou de s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant cette même période.

  * Les méthodes contraceptives acceptables comprennent les méthodes contraceptives simples ou combinées dont le taux d'échec est inférieur à 1 % par an, telles que la ligature des trompes, la stérilisation masculine, les implants hormonaux, l'utilisation correcte de méthodes hormonales combinées par voie orale ou par injection (par exemple, deux méthodes de barrière telles qu'un préservatif et une cape cervicale) peuvent être combinées pour atteindre un taux d'échec inférieur à 1 % par an. Les méthodes de barrière doivent toujours être complétées par l'utilisation d'un spermicide.

  ** L'abstinence n'est acceptable que si elle correspond au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, les méthodes calendaires, d'ovulation, symptothermiques ou postovulatoires) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

• Les hommes sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser un préservatif pendant l'étude clinique et pendant au moins 7 mois après la dernière administration du médicament de la procédure expérimentale. Il est également recommandé à la partenaire féminine susceptible de procréer d'utiliser une méthode de contraception très efficace pendant la même durée.
• Les patients doivent être éligibles pour subir des biopsies tumorales avant et pendant le traitement. Les patients qui ne consentent pas à une biopsie tumorale avant traitement ou qui n'ont pas de lésions accessibles ne seront pas éligibles.
• Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale ou être bénéficiaires du même système de sécurité sociale.

Critères d'exclusion:

• Les patients ayant déjà souffert d'une tumeur maligne sont exclus, à l'exception de ceux ayant déjà souffert d'une tumeur maligne traitée plus de deux ans auparavant (au moment du consentement éclairé) dans un but curatif, sans signe de maladie pendant l'intervalle et qui sont considérés par l'investigateur comme présentant un faible risque de récidive.
• Une condition médicale connue ou sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait rendre l'administration de la procédure expérimentale dangereuse pour le sujet ou pourrait affecter négativement la capacité du sujet à se conformer à l'investigation clinique ou à la tolérer.
• Nécessité d'un apport quotidien d'oxygène supplémentaire
• Radiothérapie externe antérieure du foie
• Anatomie vasculaire anormale non corrigible lors de l'angiographie de pré-évaluation qui entraînerait un reflux important du sang artériel hépatique vers les poumons, l'estomac, le pancréas ou l'intestin.
• Thrombose complète de la veine porte principale
• Antécédents ou maladie auto-immune active, avec les exceptions suivantes : les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie liée à une maladie auto-immune et recevant une dose stable d'hormones thyroïdiennes de remplacement, les patients souffrant de diabète sucré de type 1 contrôlé et recevant un traitement insulinique stable et les patients souffrant de troubles cutanés auto-immuns légers (tels que l'eczéma ou la dermatite atopique touchant <10% de la peau) peuvent être éligibles pour cette investigation clinique.
• L'une des situations suivantes dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude clinique : infarctus du myocarde, angine de poitrine non contrôlée, pontage coronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire.
• Antécédents confirmés d'encéphalite, de méningite ou de crises d'épilepsie non contrôlées au cours de l'année précédant le consentement éclairé.
• Dépistage sanguin positif du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). Les patients dont l'infection par le VIH est contrôlée par une thérapie antirétrovirale et dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est normal (> 500/mm³) peuvent être considérés comme éligibles par l'investigateur s'ils remplissent les autres critères d'inclusion et d'exclusion.
• Preuve d'une infection active nécessitant un traitement antibactérien, antiviral ou antifongique systémique ≤ 7 jours avant l'inclusion.
• Toute autre maladie aiguë ou chronique significative. Toute autre raison médicale, psychiatrique et/ou sociale valable, déterminée par l'investigateur.
• Les patients qui sont incapables de subir et/ou de tolérer un accès veineux ET artériel (évalué sur l'imagerie avant le traitement).
• Les patients qui ont reçu dans les 4 semaines ou dans les 5 demi-vies (le plus court des deux) à partir de l'inclusion et qui sont planifiés pour recevoir les éléments suivants pendant la procédure d'investigation :
  • Tout autre médicament expérimental
  • Tout traitement anticancéreux (chimiothérapie, produits biologiques, vaccins thérapeutiques, radiothérapie ou traitement hormonal).
  • Traitement par la capécitabine dans les deux mois précédant le traitement, ou patient qui sera traité par la capécitabine à tout moment après le traitement par QuiremSpheres®.
  • L'utilisation concomitante de thérapies à base de plantes/médecine traditionnelle chinoise ayant une activité anticancéreuse incluse dans l'étiquette n'est pas autorisée en raison d'interactions médicamenteuses potentielles.
  • Vaccins contenant un virus vivant
  • Thérapie d'hyposensibilisation aux allergènes
  • Facteurs de croissance, par exemple, facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), facteur de stimulation des colonies de macrophages de granulocytes (GM-CSF), érythropoïétine.
  • Chirurgie majeure. Le patient doit se remettre de toute opération chirurgicale majeure avant d'être traité par QuiremSpheres.
  • Bisphosphonates ou thérapie anti-RANKL
  • Corticostéroïdes systémiques ou autres médicaments immunosuppresseurs systémiques. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés et de minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone) est autorisée.
  • Le Coumadin ou la warfarine sont interdits. L'utilisation d'HBPM est autorisée.
  • Traitements locaux sur les tumeurs ciblées (ablations percutanées, chimioembolisation, radiothérapie ou chirurgie hépatique).
• Antécédents de transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ou d'organes solides nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique.
• Antécédents d'allergie sévère, de réactions anaphylactiques ou d'autres réactions d'hypersensibilité à des anticorps chimériques ou humanisés ou à des produits biopharmaceutiques produits dans des cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant des médicaments de la procédure d'investigation.
• Patient sous tutelle ou privé de liberté par décision judiciaire ou administrative ou incapable de donner son consentement
• Femmes enceintes ou allaitantes ou ayant l'intention de tomber enceinte pendant l'investigation clinique.
• Les patients présentant des varices non traitées ou incomplètement traitées avec des saignements ou un risque élevé de saignement. Les patients doivent subir une oesophagogastroduodénoscopie (EGD), et toutes les tailles de varices (petites ou grandes) doivent être évaluées et traitées selon les normes de soins locales avant l'inscription. Les patients qui ont subi une EGD dans les 6 mois précédant le début de la procédure expérimentale (D1C1 de la thérapie Atezolizumab/Bevacizumab) n'ont pas besoin de répéter la procédure.
• Hypertension artérielle insuffisamment contrôlée
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
• Maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le début de la procédure expérimentale (D1C1 de la thérapie Atezolizumab/Bevacizumab).
• Antécédents d'hémoptysie
• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie significative (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
• Toute autre contre-indication à l'utilisation du dispositif médical expérimental :
  • ascite ou insuffisance hépatique clinique ;
  • tests synthétiques et excrétoires de la fonction hépatique (LFT) significativement anormaux ;
  • une dose au poumon supérieure à 30 Gy en un seul traitement ;
  • un dépôt extra-hépatique non corrigeable. L'activité dans le ligament falciforme, les ganglions lymphatiques portaux et la vésicule biliaire est acceptée.
• Antécédents de réactions d'hypersensibilité à la substance active du 99mTc-MAA ou à l'un de ses excipients