Pembrolizumab néoadjuvant associé à une stratégie d'observation et d'attente pour les patients atteints d'un cancer du côlon localisé avec un déficit de réparation des mésappariements ou une instabilité des microsatellites élevée (dMMR/MSI-H) : essai randomisé de phase II PREMICES du GERCOR.

Critères d'inclusion:

1. Consentement éclairé (CI) signé et daté,
2. Âge ≥18 ans,
3. Un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1,
4. Adénocarcinome colique ou du tiers supérieur du rectum nouvellement diagnostiqué et confirmé histologiquement, NB : le matériel doit être disponible à partir d'une biopsie effectuée lors d'une coloscopie.
5. Évaluation radiologique de la tumeur au moment du dépistage, effectuée dans les 21 jours précédant l'inclusion conformément à RECIST v1.1 par tomodensitométrie du thorax, de l'abdomen et du bassin (TAP- CT), montrant une maladie localisée résécable (cT0-4 cN0-2 cM0) et l'absence de maladie métastatique,

6. dMMR et/ou statut tumoral MSI-high (MSI-H) comme suit :

   • perte d'expression de ≥1 protéine MMR (MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2) ou d'un couple dimérique (MLH1 et PMS2 ou MSH2 et MSH6) par immunohistochimie (IHC ; en utilisant des anticorps hMLH1, hMSH2, hMSH6, hPMS2),
   • Et/ou ≥ 3 marqueurs instables par le pentaplex par réaction en chaîne de la polymérase (PCR) (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24, et NR-27),

   NB :

   • En cas de présence de deux marqueurs instables par PCR, il est nécessaire de présenter une confirmation du statut dMMR par IHC ou une comparaison du test PCR avec un tissu normal apparié.
   • En cas de perte d'expression d'une seule protéine MMR par IHC ou de tout autre motif IHC, il est nécessaire de confirmer le statut MSI par PCR pentaplex ; l'accord du promoteur sur le statut dMMR/MSI est obligatoire pour inclure le patient (le dossier du patient [un courrier anonyme] doit être envoyé au promoteur avant l'inclusion). Le promoteur enverra un courriel d'approbation/de refus pour l'inclusion du patient dans les 24 heures suivant la réception du courriel de l'investigateur. En cas de divergence entre l'IHC et la PCR, la décision finale concernant le statut dMMR/MSI sera prise par le promoteur ou l'investigateur coordinateur,

7. Statut hématologique adéquat, fonctions rénales et hépatiques obtenues dans les 14 jours précédant la randomisation pour le traitement de l'étude :

   1. numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 10\⁹/L ; plaquettes ≥100 x 10\⁹/L ; hémoglobine ≥9 g/dL,
   2. taux de créatinine sérique ≥150 µM ou clairance ≥50 ml/min (Modification of the Diet in Renal Disease [MDRD] ou Cockcroft et Gault),
   3. bilirubine sérique ≤1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), phosphatase alcaline \5 x LSN, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN,
8. Rapport international normalisé (INR), temps de prothrombine (PT) et temps de céphaline activée (aPTT) ≤1,5 x LSN, sauf pour les patients sous traitement anticoagulant qui doivent avoir un PT-INR-aPTT dans l'intervalle thérapeutique jugé approprié par l'investigateur,
9. Ne présente aucune contre-indication à l'administration d'oxaliplatine, de capécitabine ou de 5-fluorouracile, conformément à leurs résumés respectifs des caractéristiques du produit (SmPC),
10. est en mesure de subir une intervention chirurgicale et de recevoir un traitement adjuvant (chimiothérapie) dans le cadre des soins standard

11. Une femme peut participer à l'étude si elle n'est pas enceinte ou si elle n'allaite pas, et si l'une des conditions suivantes s'applique :

    1. Est une femme en âge de procréer telle que définie : i/ âgée de ≥45 ans et n'ayant pas eu de règles depuis >1 an, ii/ en aménorrhée depuis \2 ans sans hystérectomie et ovariectomie et ayant un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la fourchette post-ménopausique lors de l'évaluation préalable à l'étude (dépistage), iii/ une hystérectomie, une ovariectomie bilatérale ou une ligature tubaire documentée doit être confirmée par le dossier médical de l'intervention ou par une échographie, une IRM ou une tomodensitométrie,
    2. Test sanguin de grossesse négatif dans les 72 heures précédant la première dose de pembrolizumab, ET
    3. Si elle est une femme en âge de procréer, la patiente doit être disposée à utiliser une forme de contraception hautement efficace (annexe 24.9) depuis la sélection jusqu'au traitement de l'étude et 4 mois après la dernière dose de pembrolizumab,

12. Les patients de sexe masculin peuvent participer à l'étude s'ils acceptent les conditions suivantes pendant la durée de l'étude et pendant les 4 mois qui suivent la dernière dose de pembrolizumab :

    1. S'abstenir de donner du sperme,

    2. Il doit utiliser une contraception/barrière comme suit :

       • Accepter d'utiliser un préservatif masculin lors de rapports sexuels avec une femme en âge de procréer qui n'est pas enceinte.
       • Accepter d'utiliser un préservatif masculin lors de toute activité permettant le passage de l'éjaculat vers une autre personne,
13. NB : L'accord du patient sera spécifiquement demandé pour les images endoscopiques dans la note d'information du patient et le consentement éclairé pour leur utilisation en tant que données cliniques pouvant être analysées et présentées dans des publications. Ces données seront utilisées de la même manière que les autres données personnelles. La confidentialité de ces données sera maintenue,
14. Le patient est désireux et capable de se conformer aux visites prévues, au programme de traitement, aux tests de laboratoire, aux biopsies de la tumeur et aux autres exigences de l'étude,
15. Enregistrement dans le système national de soins de santé (PUMa - Protection Universelle Maladie incluse).

Critères d'exclusion:

1. Tumeur qui n'est pas facilement résécable,
2. Adénocarcinome colorectal bifocal,
3. Cancer du rectum moyen ou bas localement avancé (\10 cm de la marge anale sur l'IRM, coupe sagittale) stadifié comme cT3/T4 et/ou N+ et/ou avec une marge circonférentielle prédictive >2 mm sur l'IRM de prétraitement, NB : pour les cancers du rectum, la marge de la tumeur par rapport à la marge anale doit être indiquée sur le rapport d'endoscopie,
4. Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude,
5. Trouble hémostatique préexistant ou condition médicale nécessitant une anticoagulation chronique qui ne peut être interrompue pour les besoins de la résection de la tumeur spécifiée dans l'étude ou des biopsies endoscopiques,
6. Métastases (stade IV de la maladie),
7. Antécédents de maladie cardiaque non contrôlée ou symptomatique,
8. Traitement antérieur par un anticorps anti-PD(L)1, anti-LAG-3 ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire, y compris un traitement antérieur par des vaccins antitumoraux ou d'autres agents antitumoraux immunostimulants,
9. Maladie antérieure active au cours des 3 dernières années, à l'exception : i/ des cancers localement curables qui ont été apparemment guéris (par exemple, cancer de la peau à cellules squameuses, cancer superficiel de la vessie ou carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein) ; ii/ des cancers non liés au syndrome de Lynch en rémission complète depuis plus d'un an,
10. Le patient est séropositif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec un taux de cellules CD4+ inférieur à 600 cellules/ml ou une charge virale détectable,
11. Déficit complet ou partiel en dihydropyrimidine déshydrogénase (uracilémie ≥16 ng/ml), En particulier, le niveau d'uracilémie doit être déterminé avant l'inclusion du patient. Les patients présentant une uracilémie altérée seront exclus.
12. Le patient a une infection active par le virus de l'hépatite B (HBV, défini par un test positif à l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]) ou par le virus de l'hépatite C (HCV) avant l'inclusion, NB : les patients ayant une infection passée par le HBV ou une infection résolue par le HBV (définie par un test négatif à l'HBsAg et un test positif à l'anticorps dirigé contre l'antigène de base de l'hépatite B) sont éligibles. NB : Les patients positifs pour les anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si le test PCR est négatif pour l'ARN du VHC.
13. Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'étude pour des raisons géographiques, sociales ou psychiatriques.

14. Patient sous régime de protection juridique (tutelle, curatelle, sauvegarde de justice) ou décision administrative ou incapable de donner son consentement,

    Non éligible à l'immunothérapie :

15. Tout antécédent de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite, NB : Les antécédents d'hypothyroïdie liée à une maladie auto-immune et traitée par une dose stable d'hormones thyroïdiennes de substitution peuvent être pris en compte.

    NB : Le diabète sucré de type 1 contrôlé par un régime insulinique stable peut être éligible.

16. Pneumonie antérieure (non infectieuse) nécessitant une corticothérapie systémique ou pneumonie actuelle,
17. Tout vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement de l'étude ou une telle administration est prévue pendant l'étude,
18. Transplantation antérieure de moelle osseuse allogénique ou transplantation antérieure d'un organe solide,
19. Traitement par corticostéroïdes systémiques ou autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents du facteur de nécrose tumorale) dans les 14 jours (2 semaines) précédant la première dose du traitement de l'essai ou nécessité de recevoir des médicaments immunosuppresseurs systémiques au cours de l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent prednisone par jour sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
20. Traitement anticancéreux en cours pour un autre cancer (à discuter avec le coordinateur en cas d'hormonothérapie chez les patients atteints de cancer de la prostate ou du sein),
21. Hypersensibilité connue à l'un des excipients du pembrolizumab, NB : L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, saccharose, polysorbate-80 (E433).

NB : L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, saccharose, polysorbate-80 (E433).