Validation de l’efficacité de thérapeutiques ciblant des variants d’épissage dans la mucoviscidose et pathologies du CFTR

À propos

La mucoviscidose est l’une des maladies génétiques les plus fréquentes. Elle est due à des mutations de l’ADN du gène appelé CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) et localisé sur le chromosome 7. Depuis la découverte de ce gène, de nombreuses mutations différentes ont été identifiées. Certaines mutations affectent les ARN messagers, qui sont des molécules intermédiaires entre le gène et la protéine. Ces mutations diminuent la stabilité des ARN messagers ou perturbent leur épissage. L’épissage consiste en l’élimination des séquences non codantes et l’assemblage des séquences codantes de l’ARN messager, nécessaires à la fabrication d’une protéine CFTR fonctionnelle. Notre équipe a montré que de petites molécules ADN simple brin, stabilisées chimiquement, appelées oligonucléotides bloqueurs (ci-après mentionnés ONB-CFTR), permettent de stabiliser les ARN messagers CFTR en s’y fixant. Nous avons également montré dans des lignées cellulaires que l’utilisation d’ONB-CFTR, peut « masquer » les mutations affectant l’épissage de l’ARN (épissage) et ainsi améliorer leur maturation. Nous souhaitons donc évaluer l’efficacité de ces molécules innovantes ONB-CFTR sur la restauration d’un épissage normal et la stabilisation des ARN messagers CFTR dans des modèles réalisés en laboratoire, développés à partir de matériel biologique de patients porteurs de mutations affectant l’épissage des ARN messagers CFTR. L’objectif principal de cette étude est de restaurer l’épissage correct des ARN messagers CFTR, la quantité et l’activité de protéine CFTR grâce à l’utilisation d’ONB-CFTR dans un modèle d’épithélium respiratoire différencié à partir de cellules nasales de patients. Il s’agit d’une étude multicentrique, qui va se dérouler dans différents centres en France pour une durée totale de 36 mois. Un démarrage de l’étude est prévu en septembre 2021. Au total 20 patients âgés de 12 ans et plus, atteints de mucoviscidose ou de pathologies liées au CFTR et porteur d’un variant d’épissage du gène CFTR seront recrutés dans le cadre de cette étude. Pour les patients ne participant pas à la collection biologique (biopsie rectale) la durée de participation se limite au temps de la consultation durant laquelle sera effectué le prélèvement nasal. Pour les patients participant à la collection leur durée de participation sera de 12 mois maximum