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ASCO 2020 : Cancer du colorectal métastatique Micro Satellite Instable : Des résultats de phase III (KEYNOTE-177) qui confirment l’efficacité de l’immunothérapie (inhibiteur de PD-1) en traitement de 1ère ligne

Publié le Communiqués de presse

L’étude KEYNOTE-177 est un essai international de phase III dont l’investigateur principal est par le Pr Thierry André qui dirige le service d’oncologie médicale de l’hôpital APHP Saint-Antoine. Cette étude dont l’objectif était de démontrer les effets d’un traitement d’immunothérapie, le pembrolizumab, chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique (CCRm) Micro Satellite Instable (MSI), met en évidence une amélioration significative de la survie sans progression avec une médiane doublée dans le bras expérimental, de 16,5 mois versus 8,2 mois dans le groupe comparateur ayant reçu une chimiothérapie. Les données de survie globale, autre critère principal de cette étude, non encore matures, seront analysées et communiquées ultérieurement. Ces résultats valident l’intérêt de l’immunothérapie, et plus particulièrement d’un inhibiteur de PD-1, le pembrolizumab, en traitement de 1ère ligne dans cette population très spécifique des patients porteurs d’un CCRm MSI.

Cette étude, KEYNOTE-177, a été sélectionnée par le comité scientifique de l’ASCO parmi plusieurs milliers d’abstracts pour être présentée en Late Breaking Abstract en session plénière, le dimanche 31 mai.

Les cancers colorectaux Micro Satellite Instable : des tumeurs rares qui pourraient bénéficier d’un traitement par immunothérapie par inhibiteurs de checkpoints immunitaire

Les cancers CCRm MSI sont des tumeurs caractérisées par un haut niveau de mutations de gènes dans les cellules tumorales, en rapport avec un défaut de réparation des mésappariements de l’ADN. Ces tumeurs MSI sont liées, soit à des mutations germinales apparaissant dans un contexte héréditaire de syndrome de Lynch, soit à des modifications épigénétiques survenant de façon sporadique avec une fréquence qui augmente avec l’âge. Ces formes particulières, caractérisées par des anomalies de la réparation de l’ADN, favorisent la formation et le développement des cellules cancéreuses avec de nombreux néo-antigènes et en réaction, une intense réaction du système immunitaire qui n’arrive pas à maitriser la maladie métastatique.

Les cancers du côlon MSI représentent 15% des CCR localisés et 5% des formes métastatiques. Dans les CCR localisés de stade I et II, le statut MSI est un facteur de bon pronostic, et de pronostic intermédiaire pour les stades III. En revanche, c’est un facteur de mauvais pronostic pour les stades métastatiques, les chimiothérapies conventionnelles étant moins efficaces.

Plusieurs études de phase II avaient été menées dans différents types de tumeurs métastatiques MSI, parmi lesquelles, des CCR réfractaires à la chimiothérapie, avec différents traitements d’immunothérapie, inhibiteur de PD-1 en monothérapie (nivolumab, pembrolizumab) ou inhibiteur de PD-1 associé à un inhibiteur de CTLA-4, (nivolumab + ipilimumab), et les résultats spectaculaires obtenus ont conduit à la mise en place de l’essai de phase III KEYNOTE-177. 

L’essai international de phase III, KEYNOTE-177 en traitement de 1ère ligne dans les CCR MSI

L’essai KEYNOTE-177 est un essai international de phase III qui a évalué en traitement de 1ère ligne l’intérêt d’un traitement d’immunothérapie, le pembrolizumab (inhibiteur de PD-1) versus traitement standard, la chimiothérapie ± thérapie ciblée, chez des patients atteints d’un CCRm MSI.

Pour être inclus dans cette étude, les patients devaient présenter un cancer du CCR MSI, un bon état général c’est-à-dire un Performance Status de 0 ou 1 et une maladie mesurable par imagerie. Les patients étaient randomisés dans deux groupes de traitement et recevaient, soit du pembrolizumab toute les 3 semaines par voie intraveineuse pendant 2 ans ou jusqu’à progression ou toxicité inacceptable, soit le traitement de référence, c’est à dire une chimiothérapie par FOLFOX 6 modifié ou FOLFIRI, associée ou non au bévacizumab ou à du cétuximab (option possible selon le statut moléculaire RAF). 

L’objectif principal de cet essai reposait sur deux co-critères, la survie sans progression (progression définie selon les critères RECIST v1.1 et évaluée par un comité central indépendant) et la survie globale.

Au total, 307 patients ont été inclus dans cette étude (153 dans le groupe Pembrolizumab et 154 dans le groupe Chimiothérapie) avec des caractéristiques initiales homogènes dans les deux groupes de traitement.

KEYNOTE-177 : un doublement de la médiane de survie sans progression dans le groupe traité par pembrolizumab

Les résultats rapportent une amélioration significative de la survie sans progression avec un doublement de la médiane dans le groupe pembrolizumab, de 16,5 mois versus 8,2 mois dans le groupe chimiothérapie, soit une réduction de 40% du risque de progression sous pembrolizumab (versus chimiothérapie ; HR=0,60 [0,45-0,80] ; p=0,002).  A 24 mois de la randomisation, 48.3% des patients traités par pembrolizumab n’avaient pas progressé et ont pu arrêter tout traitement vs 18.6% pour ceux traités par chimiothérapie.

Parmi les critères secondaires, les taux de réponse objective étaient de 43,8% dans le groupe pembrolizumab et de 33,1% dans le groupe chimiothérapie (p=0,02375) avec 11% de réponse complète sous pembrolizumab (versus 3,9% sous chimiothérapie).

Après un suivi de 24 mois, 83% des patients répondeurs traités par pembrolizumab versus 35% des patients répondeurs ayant reçu une chimiothérapie, étaient toujours en réponse, et ont interrompu le traitement.

L’analyse de la survie sans progression confirme le bénéfice lié au pembrolizumab dans la plupart des sous-groupes étudiés.

Au total, 36% des patients initialement traités par chimiothérapie ont pu avoir un cross-over et recevoir du pembrolizumab à la progression comme cela était proposé dans le protocole de l’étude, et 35 autres patients sortis de l’étude ont aussi reçu secondairement un inhibiteur de PD-1/L1. Les données de survie globale non encore matures au moment de l’analyse seront communiquées ultérieurement.

Le profil de tolérance s’est révélé avec des profils de toxicités différents entre les é traitements, plus favorable sous pembrolizumab avec 22% d’évènements indésirables de grade 3 ou 4 versus 66% sous chimiothérapie. Comme pour l’ensemble des inhibiteurs de PD-1, les principaux évènements indésirables de grade 3-4 étaient immuno-médiés avec le pembrolizumab essentiellement colite et hépatite. Les évènements indésirables de grade 3 ou 4 liés à la chimiothérapie étaient une neutropénie, des vomissements, une alopécie, une diarrhée et/ou une neuropathie.

Conclusions et perspectives

Les données de cette étude internationale de phase III, KEYNOTE-177, confirment chez des patients atteints d’un CCRm MSI que le pembrolizumab administré en traitement de 1ère ligne permet d’améliorer significativement la survie sans progression versus chimiothérapie ± bévacizumab ou cétuximab, avec une amélioration significative des taux de réponse et une un meilleur profil de tolérance.

Dans le passé, aucun traitement médical n'a montré une telle différence en termes d'amélioration de la survie sans progression dans le CCRm. Le pembrolizumab doit donc devenir le traitement de référence de 1ère ligne des patients atteints d’un cancer CCRm MSI. Il s’agit d’une population représentant environ 1250 nouveaux patients par an en France, pouvant être sélectionnée facilement par la biologie moléculaire et/ou immunohistochimie de la tumeur colorectal, et chez laquelle, la probabilité d’efficacité du pembrolizumab est très importante. L'espoir est qu'après avoir arrêté le pembrolizumab, certains patients soit guéris de leur maladie métastatique.

Ces résultats sont une nouvelle avancée pour les études axées sur des biomarqueurs prédictifs de l’efficacité d’un traitement, et devraient permettre l’obtention d’une Autorisation de Mise sur le marché (AMM) européenne pour le pembrolizumab en 1ère ligne dans le traitement des cancers du côlon métastatiques MSI. Des études sont en cours afin d’évaluer l’intérêt de cette approche à un stade plus précoce de la maladie, en néoadjuvant et en adjuvant.

Références

Communication en session plénière à l’ASCO le dimanche 31 mai, accessible en ligne à partir de 23h, heure de Paris.

Abstract LBA4

https://meetinglibrary.asco.org/record/186928/abstract 

Thierry Andre, Kai-Keen Shiu, Tae Won Kim, Benny Vittrup Jensen, Lars Henrik Jensen, Cornelis J. A. Punt, Denis Michel Smith, Rocio Garcia-Carbonero, Manuel Benavides, Peter Gibbs, Christelle De La Fouchardiere, Fernando Rivera, Elena Elez, Johanna C. Bendell, Dung T. Le, Takayuki Yoshino, Ping Yang, Mohammed Zulfiqar Husain Farooqui, Patricia Marinello, Luis A. Diaz. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer: The phase 3 KEYNOTE-177 study.

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