Les équipes du centre de référence malformations et maladies congénitales du cervelet, du service de neuropédiatrie de l’hôpital Trousseau, AP-HP, de Sorbonne Université, de l’Inserm et de l’Université Paris Diderot, en collaboration avec le réseau national des anomalies congénitales du cervelet, mettent en évidence deux nouveaux gènes responsables d’ataxie congénitale. Cette pathologie est caractérisée par un manque de tonus chez le tout petit puis un syndrome cérébelleux chez l’enfant, accompagné ou non d’une déficience intellectuelle, et fréquemment d’une atrophie du cervelet visible sur l’IRM cérébrale.
Les résultats de cette étude qui améliorent le conseil génétique apporté aux familles concernées sont publiés dans la revue Genetics In Medicine, le journal officiel de l’American College of Medical Genetics.
L’équipe de recherche a utilisé les dernières technologies de séquençage de l’ADN pour étudier l’origine génétique de l’ataxie chez 20 enfants présentant une ataxie congénitale et nés de parents consanguins. Elle a identifié la cause génétique de l’ataxie dans 16 cas sur 20 (80%).
Malgré la consanguinité qui faisait suspecter une cause génétique familiale autosomique récessive, les résultats montrent que le mécanisme était génétique mais non familial, de survenue accidentelle, dans 25% des cas.
Pour 7 patients, le gène identifié était un gène connu d’ataxie. Pour 7 autres, il s’agissait d’un gène connu pour une pathologie humaine, mais non connu comme pouvant être responsable d’ataxie. Enfin, pour 2 autres patients, il s’agissait de gènes totalement nouveaux en pathologie humaine: les gènes SKOR2 et PIGS.
Cette étude a été menée par les Drs Stéphanie Valence, Lydie Burglen, Alexandra Afenjar, les Prs Thierry Billette De Villemeur et Diana Rodriguez, équipe du centre de référence malformations et maladies congénitales du cervelet, du service de neuropédiatrie de l’hôpital Trousseau, AP-HP, du Groupe de Recherche Clinique ConCer-LD, Sorbonne Université, et de l’Unité INSERM 1141, en collaboration avec le réseau national des anomalies congénitales du cervelet.
En détails, le gène PIGS appartient à un groupe de gènes codant pour des protéines impliquées dans l’assemblage de l’ancre GPI qui permet à certaines protéines de s’ancrer dans la membrane de la cellule et donc s’assumer leur rôle, notamment de récepteurs.
Plusieurs autres protéines « PIG » sont déjà impliquées en pathologie humaine, en particulier dans des tableaux neurologiques de l’enfant, parfois avec atrophie du cervelet.
La protéine SKOR2 codée par le gène du même nom, est indispensable au bon développement des cellules de Purkinje, les neurones du cervelet, et à la prolifération des cellules granulaires du cervelet.
Quatre des gènes responsables d’ataxie dans cette étude étaient connus préalablement comme gènes responsables, entre autres, d’épilepsie : STXBP1, CACNA2D2, BRAT1, CACNA1A.
Ce travail a permis une avancée importante dans la compréhension des mécanismes conduisant à un mauvais fonctionnement du cervelet et à une ataxie de l’enfant, et permettra de rendre un conseil génétique fiable et éventuellement de proposer un diagnostic prénatal aux familles concernées.
Reférences
Exome sequencing in congenital ataxia identifies two new candidate genes and highlights a pathophysiological link between some congenital ataxias and early infantile epileptic encephalopathies.
Valence S, Cochet E, Rougeot C, Garel C, Chantot-Bastaraud S, Lainey E, Afenjar A, Barthez MA, Bednarek N, Doummar D, Faivre L, Goizet C, Haye D, Heron B, Kemlin I, Lacombe D, Milh M, Moutard ML, Riant F, Robin S, Roubertie A, Sarda P, Toutain A, Villard L, Ville D, Billette de Villemeur T, Rodriguez D, Burglen L.
* Autres membres fondateurs d’Aviesan : CEA, CNRS, CHRU, CPU, INRA, INRIA, Inserm, Institut Pasteur, IRD
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