Le déficit autosomique récessif de DBR1 résulte de l'accumulation des lassos d'ARN et la susceptibilité à l'infection virale au niveau cellulaire. Les patients affectés sont vulnérables aux infections virales sévères du tronc cérébral.
Nous sommes tous exposés à des virus dits communs sans tomber gravement malades. Tous les enfants ne sont pourtant pas égaux lorsqu’ils rencontrent ces virus pour la première fois. Si la majorité des enfants développent des symptômes bénins liés au virus, d’autres contractent une encéphalite virale sévère. Après 10 ans de recherches sur la réponse immunitaire à ces infections virales, la responsabilité du gène DBR1 dans ce mécanisme a été découverte par une équipe franco-américaine associant des chercheurs de l'Inserm, de l'université Paris Descartes et des médecins regroupés au sein de l’Institut Imagine à l’hôpital Necker-Enfants Malades AP-HP et du Rockefeller Institute à New York.
En effet, un dysfonctionnement partiel du gène DBR1 perturbe la défense contre les virus. Face à trois types de virus, dont celui de l’HSV1, le virus de la grippe et le norovirus, l’équipe menée par le Pr Jean-Laurent Casanova, du service d’immunologie-hématologie et rhumatologie pédiatrique de l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, et le Dr Laurent Abel a démontré que la mutation de DRB1 entraîne une infection sévère du tronc cérébral.
Situé sous notre cerveau, le tronc cérébral fait partie de notre système nerveux central. Il est le siège de plusieurs fonctions vitales. Les séquelles laissées par une infection rare sévère peuvent donc être létales.
Le séquençage de l’ADN des 7 patients de cette étude et de leur famille a permis d’identifier plusieurs mutations du gène DBR1. C’est donc une nouvelle maladie génétique de l’immunité qui a été identifiée. Celle-ci se traduit par une vulnérabilité extrême à des infections virales habituellement sans gravité, avec une atteinte précisément localisée au niveau du tronc cérébral. Les chercheurs ont aussi mis en évidence la transmission de cette maladie, héréditaire et autosomale récessive : il faut que l’enfant hérite de deux allèles mutés pour être atteint.
Cette avancée permettra d’améliorer le diagnostic, le conseil génétique aux familles et la prise en charge de patients présentant des signes d’une infection du tronc cérébral. Si des traitements sont déjà connus pour l’encéphalite liée au virus HSV1 par exemple, les séquelles neurologiques sont sévères, et il reste à mieux comprendre le mécanisme responsable de la sévérité et de la localisation de ces infections chez l’enfant.
La première auteure de l’article scientifique sur cette découverte va justement s’y atteler. En utilisant la technique d’édition génétique CRISPR Cas 9, la chercheuse Shen-Ying Zhang* va créer et étudier des modèles reproduisant la maladie afin de mieux la prévenir et la soigner. Ces travaux font l’objet d’une publication dans la revue Cell « Inborn Errors of RNA Lariat Metabolism in Humans with Brainsterm Viral Infection », publiée le 22 février 2018.
* Spécialiste des facteurs génétiques de la susceptibilité aux primo infections virales, cette médecin infectiologue a rejoint l’équipe de Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel il y a dix ans.
Plus d’informations ici sur l’équipe du Dr Laurent Abel et du Pr Jean-Laurent Casanova, lauréat du grand prix Inserm en 2016 et membre de l’Académie des sciences des Etats-Unis.
