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Découverte d’une première cause génétique de la maladie de Whipple

Publié le Communiqués de presse

Une équipe franco-américaine associant des chercheurs de l’Inserm, de l’Université Paris-Descartes, et des médecins regroupés au sein de l’Institut Imagine à l’hôpital Necker-Enfants Malades AP-HP et de l’Université Rockefeller à New-York a découvert une cause génétique de la maladie de Whipple, pathologie intestinale chronique. En étudiant une famille dont 4 membres ont développé les symptômes, l’équipe a constaté que la mutation du gène IRF4 provoque une déficience de la réponse immunitaire face à la bactérie Tropheryma whipplei, à l’origine de la maladie. Cette bactérie, commune et rencontrée par de nombreux individus, provoque alors chez les porteurs de la mutation une infection chronique potentiellement mortelle sans traitement. Avec cette découverte, le premier pas vers une explication génétique de la maladie a été fait.

Infection bactérienne chronique, la maladie de Whipple se déclare autour de l’âge de 50 ans et peut entraîner des signes cliniques tels que diarrhées, syndrome de malabsorption, fièvre, perte de poids, atteintes articulaires, cardiovasculaires ou du système nerveux central. En l’absence ou en cas d’échec d’un traitement antibiotique, elle peut évoluer jusqu’à la mort.

La maladie est provoquée par Tropheryma whipplei, une bactérie que nous sommes nombreux à rencontrer dans notre vie (jusqu’à 50% des membres de certaines populations en sont porteurs), mais qui affecte une très faible partie des individus : seul un sujet sur un million développe les symptômes de la maladie.

L’équipe menée par le Pr. Jean-Laurent Casanova, directeur du laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses à l’Institut Imagine - Inserm, Université Paris Descartes, AP-HP-, membre du service d’immunologie-hématologie et rhumatologie pédiatrique de l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, le Dr Jacinta Bustamante, enseignant-chercheur dans le même laboratoire et au sein du centre de diagnostic des déficits immunitaires à l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, et le Dr. Laurent Abel, co-directeur du laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses à Imagine, a constaté que plusieurs familles comptent plusieurs membres touchés par la maladie, évoquant une origine génétique.

Le chercheur Antoine Guérin, premier auteur de l’article scientifique sur cette découverte, a étudié une famille française comprenant 5 porteurs sains et 4 membres touchés par la maladie. Ces 4 patients sont tous porteurs d’une mutation du gène IRF4, qui code pour la production d’une protéine ayant un rôle clé dans l’immunité, et rendue non fonctionnelle par cette mutation. Le dysfonctionnement de ce gène rend ces patients vulnérables à une infection par T. whipplei. L’étude met également en évidence le mode de transmission de la maladie, héréditaire, autosomale dominante : hériter d’un seul allèle muté suffit à être atteint.

Avec cette étude et la découverte de cette mutation, l’équipe de recherche pose la première pierre d’une explication génétique de la maladie. Le séquençage d’une cohorte de patients n’a pas retrouvé d’autres mutations du même gène montrant ainsi une hétérogénéité génétique de la maladie. Il reste à trouver et comprendre le mécanisme de déficience immunitaire causée par la mutation du gène et à trouver d’autres mutations génétiques qui peuvent expliquer la vulnérabilité face à la maladie.

Cette avancée permet de comprendre pourquoi certains patients exposés à la bactérie sont malades ou non, d’améliorer le diagnostic, le conseil génétique aux familles et la prise en charge de patients présentant les signes de la maladie.

Ces travaux font l’objet d’une publication sur www.elifesciences.org « IRF4 haploinsufficiency in a family with Whipple’s disease », publiée le 14 Mars 2018.

À propos de l’AP-HP : L’AP-HP est un centre hospitalier universitaire, acteur majeur de la recherche clinique en France et en Europe mondialement reconnu. Ses 39 hôpitaux accueillent chaque année 10 millions de personnes malades : en consultation, en urgence, lors d’hospitalisations programmées ou en hospitalisation à domicile. Elle assure un service public de santé pour tous, 24h/24, et c’est pour elle à la fois un devoir et une fierté. L’AP-HP est le premier employeur d’Île-de-France : 95 000 personnes – médecins, chercheurs, paramédicaux, personnels administratifs et ouvriers – y travaillent. http://www.aphp.fr  
A propos de l’Hôpital universitaire Necker-Enfants malades AP-HP : L’hôpital universitaire Necker-Enfants malades propose l’ensemble des spécialités médicales et chirurgicales pédiatriques, un service d’accueil des urgences pédiatriques, une maternité de type 3 et des services adultes très spécialisés (néphrologie, transplantation rénale, hématologie, maladies infectieuses). Il est le siège du SAMU 75, AP-HP. Hôpital de recours pour le traitement de pathologies lourdes et complexes, ses équipes ont développé une approche médicale de haut niveau grâce à la forte synergie entre les unités cliniques, le plateau technique et les unités de recherche qui font de l’hôpital un acteur important de la recherche clinique avec plus de 500 projets en cours. Il abrite près de 60 centres de référence ou de compétence de maladies rares. Ses 5 000 professionnels prennent en  charge plus de 500 000 patients par an, dont près de 17% viennent de province ou de l’étranger.
A propos de l’Institut Imagine : Figurant parmi les premiers pôles européens de recherche, de soins et d’enseignement sur les maladies génétiques, l’Institut Imagine, à l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, a pour mission de les comprendre et les guérir. L’Institut rassemble 850 des meilleurs médecins, chercheurs et personnels de santé dans une architecture créatrice de synergies. C’est ce continuum inédit d’expertises, associé à la proximité des patients, qui permet à Imagine de faire des découvertes au bénéfice des malades.Les quelques 9000 maladies génétiques recensées touchent 35 millions de patients en Europe, et près de 3 millions en France, où l’on compte chaque année 30 000 nouveaux cas. Près de 60 % des enfants reçus en consultation repartent sans diagnostic génétique et 90 % des maladies génétiques n’ont pas encore de traitement curatif. Face à cette problématique majeure de santé publique, le défi est double : diagnostiquer et guérir. www.institutimagine.org   

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