Une équipe franco-américaine associant des chercheurs de l’Inserm, de l’Université Paris-Descartes, et des médecins regroupés au sein de l’Institut Imagine à l’hôpital Necker-Enfants Malades AP-HP et de l’Université Rockefeller à New-York a découvert une cause génétique de la maladie de Whipple, pathologie intestinale chronique. En étudiant une famille dont 4 membres ont développé les symptômes, l’équipe a constaté que la mutation du gène IRF4 provoque une déficience de la réponse immunitaire face à la bactérie Tropheryma whipplei, à l’origine de la maladie. Cette bactérie, commune et rencontrée par de nombreux individus, provoque alors chez les porteurs de la mutation une infection chronique potentiellement mortelle sans traitement. Avec cette découverte, le premier pas vers une explication génétique de la maladie a été fait.
Infection bactérienne chronique, la maladie de Whipple se déclare autour de l’âge de 50 ans et peut entraîner des signes cliniques tels que diarrhées, syndrome de malabsorption, fièvre, perte de poids, atteintes articulaires, cardiovasculaires ou du système nerveux central. En l’absence ou en cas d’échec d’un traitement antibiotique, elle peut évoluer jusqu’à la mort.
La maladie est provoquée par Tropheryma whipplei, une bactérie que nous sommes nombreux à rencontrer dans notre vie (jusqu’à 50% des membres de certaines populations en sont porteurs), mais qui affecte une très faible partie des individus : seul un sujet sur un million développe les symptômes de la maladie.
L’équipe menée par le Pr. Jean-Laurent Casanova, directeur du laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses à l’Institut Imagine - Inserm, Université Paris Descartes, AP-HP-, membre du service d’immunologie-hématologie et rhumatologie pédiatrique de l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, le Dr Jacinta Bustamante, enseignant-chercheur dans le même laboratoire et au sein du centre de diagnostic des déficits immunitaires à l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, et le Dr. Laurent Abel, co-directeur du laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses à Imagine, a constaté que plusieurs familles comptent plusieurs membres touchés par la maladie, évoquant une origine génétique.
Le chercheur Antoine Guérin, premier auteur de l’article scientifique sur cette découverte, a étudié une famille française comprenant 5 porteurs sains et 4 membres touchés par la maladie. Ces 4 patients sont tous porteurs d’une mutation du gène IRF4, qui code pour la production d’une protéine ayant un rôle clé dans l’immunité, et rendue non fonctionnelle par cette mutation. Le dysfonctionnement de ce gène rend ces patients vulnérables à une infection par T. whipplei. L’étude met également en évidence le mode de transmission de la maladie, héréditaire, autosomale dominante : hériter d’un seul allèle muté suffit à être atteint.
Avec cette étude et la découverte de cette mutation, l’équipe de recherche pose la première pierre d’une explication génétique de la maladie. Le séquençage d’une cohorte de patients n’a pas retrouvé d’autres mutations du même gène montrant ainsi une hétérogénéité génétique de la maladie. Il reste à trouver et comprendre le mécanisme de déficience immunitaire causée par la mutation du gène et à trouver d’autres mutations génétiques qui peuvent expliquer la vulnérabilité face à la maladie.
Cette avancée permet de comprendre pourquoi certains patients exposés à la bactérie sont malades ou non, d’améliorer le diagnostic, le conseil génétique aux familles et la prise en charge de patients présentant les signes de la maladie.
Ces travaux font l’objet d’une publication sur www.elifesciences.org « IRF4 haploinsufficiency in a family with Whipple’s disease », publiée le 14 Mars 2018.
