Le Pr Allanore, du service de rhumatologie (DMU Appareil Locomoteur) et du centre de référence maladies systémiques auto-immunes rares de l’hôpital Cochin AP-HP, d’Université de Paris et de l’Inserm, a coordonné une étude internationale de phase 2 évaluant les effets du romilkimab dans la sclérodermie systémique qui a montré des résultats très encourageants. Cette immunothérapie ciblée, bispécifique anti-IL4 et anti-IL13, ouvre des perspectives très intéressantes dans une maladie fibro-inflammatoire orpheline au pronostic sombre. L’étude a fait l’objet d’une publication dans la revue Annals of Rheumatic Diseases.
La sclérodermie systémique est une maladie rare (100 à 200 cas par millions d’habitants en France) du tissu soutenant les organes (tissu conjonctif) et des petites artères. Elle est systémique parce qu’elle peut affecter la peau mais aussi couramment les articulations, le cœur, les reins et les poumons. Elle a le plus mauvais pronostic de l’ensemble des maladies auto-immunes ; le ratio de mortalité standardisée a été récemment calculé à 5,73 (95% CI 4,68-6,94) à partir d’une cohorte française multicentrique. Elle est caractérisée par un dysfonctionnement du système immunitaire qui semble au cœur des dérèglements qui aboutissent ensuite à une fibrose. C’est sur cette base physiopathologiques que de nombreux essais ont évalués à ce jour des immunosuppresseurs sans pour l’instant de démonstration d’efficacité pour des thérapies ciblées.
Parmi les médiateurs inflammatoires, les cytokines de type Th2, notamment l’interleukine 4 et l’interleukine 13, ont été identifiées comme pouvant contribuer à la cascade inflammatoire et pro-fibrosante de cette maladie. Le romilkimab est un nouveau composé, qui est un anticorps Ig-G4 humanisé, qui lie et neutralise à la fois l’interleukine 4 et l’interleukine 13. Il a fait l’objet d’un développement dans la fibrose pulmonaire idiopathique où il n’a pas démontré son efficacité sur la progression de la fibrose pulmonaire mais par contre des propriétés pharmacologiques intéressantes.
L’étude dans la sclérodermie systémique a porté sur des sujets adultes, ayant le sous-type cutané diffus (atteinte extensive de la peau et à haut risque de progression systémique). Il pouvait être donné en association avec un traitement immunomodulateur synthétique traditionnel (methotrexate ou mycophenolate mofetyl) déjà instauré. L’étude était randomisée, contrôlée, contre placebo et la dose de 200 mg/semaine en sous-cutanée était évaluée sur une durée de 24 semaines (NCT02921971). Le critère principal de jugement était le score cutané de Rodnan (mesure de l’épaississement dermique sur 17 zones du corps, variation entre 0 et 51).
Trente-quatre centres hospitaliers de 13 pays différents ont participé. Au total 97 patients ont été inclus. Au terme des 24 semaines, la variation moyenne du score cutané était de –4,76 (0,86) dans le groupe romilkimab versus –2,45 (0,85) dans le groupe placebo, ce qui donne une différence de –2,31 (1,21) [–4,32 à –0,31; p=0,0291, unidirectionnelle. Ces résultats sont renforcés par l’observation d’une différence encore plus grande dans le sous-groupe pré-spécifié des malades avec un score cutané de départ supérieur à 15/51 (–3,42 (1,40) [95% CI –6,21 à –0,64; p=0,0083). De plus, un effet additif semblait s’appliquer avec un bénéfice maximal chez les patients recevant en même temps le romilkimab et un traitement immunosuppresseur conventionnel. Il existait également quelques signaux encourageants sur des paramètres de qualité de vie et une moindre perte de capacité vitale forcée (perte de –10 (40) mL dans le groupe romilkimab versus –80 (40) mL dans le groupe placebo ; différence moyenne de 70 (60) mL [95% CI –40 à 190; p=0,10]. La tolérance était satisfaisante avec des effets secondaires légers, équilibrés entre les 2 bras, et seulement 3 arrêts de traitement au total. Il y a eu 2 décès non liés au traitement (une crise rénale dans le groupe romilkimab et une atteinte cardiaque dans le groupe placebo).
Interprétation: cette étude montre un effet bénéfique du romilkimab sur la trajectoire dermatologique de cette maladie dans des formes diffuses précoces ainsi que plusieurs signaux complémentaires suggérant une efficacité plus large. Ces résultats obtenus avec un traitement innovant sont très encourageants et devraient ouvrir la voie à une phase 3 qui permettra d’étudier un nombre plus grand de patients et durant une période plus longue. Ils renforcent les données actuelles suggérant que des traitements combinés sont probablement nécessaires pour obtenir un effet bénéfique dans cette maladie multifactorielle et complexe.
Source:
Contributeurs : Yannick Allanore, Peter Wung, Christina Soubrane3, Corinne Esperet3, Frederic Marrache, Raphael Bejuit, Amel Lahmar, Dinesh Khanna, Christopher P Denton - On behalf of the Investigators
Titre de l’article : A randomised, double-blind, placebo-controlled, 24-week, phase II, proof-of-concept study of romilkimab (SAR156597) in early diffuse cutaneous systemic sclerosis
