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Méthylation de l’ADN tumoral circulant et cancer du pancréas métastatique : une nouvelle technique pour évaluer le pronostic de la maladie

Publié le Communiqués de presse

Le Dr Daniel Pietrasz, du service de chirurgie digestive et oncologique de l’hôpital Paul-Brousse AP-HP, le Pr Bachet, de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, le Pr Laurent-Puig, de l’hôpital européen Georges-Pompidou AP-HP, et le Dr Taly, du CNRS, ont mené au sein de l’unité INSERM UMR-S 1138, avec le groupe de recherche PRODIGE coordonné par les Prs Dahan et Taïeb, une étude visant à évaluer la valeur pronostique d’une technique originale d’analyse de l’ADN tumoral circulant dans le cancer du pancréas. Cette nouvelle technique, présentée au congrès de l’ASCO lundi 03 juin 2019, permet de rechercher l’existence de marqueurs de méthylation spécifiques à cette pathologie (MET-ADNtc). Elle utilise la PCR digitale, moins coûteuse et plus rapide qu’un séquençage à haut débit, ce qui permettrait d’éviter des actes invasifs chez les patients positifs aux marqueurs MET-ADNtc et de débuter rapidement le traitement par chimiothérapie.

L’ADN circulant est composé de courts fragments d’ADN qui, présents dans la circulation sanguine, proviennent des cellules de l’individu, qu’il s’agisse de cellules saines ou de cellules tumorales. La plupart des anomalies moléculaires présentes au sein des cellules tumorales peuvent aussi être identifiées au sein de l’ADN tumoral circulant (ADNtc), biomarqueur dont l’intérêt pronostique a été démontré dans différents types de tumeurs.

L’analyse de l’ADNtc repose à l’heure actuelle principalement sur le séquençage de nouvelle génération (NGS) qui vise à rechercher des mutations associées à un processus tumoral. La méthylation de l'ADN de promoteurs de gènes spécifiques est un évènement épigénétique clé précoce au cours de l'oncogenèse. La mise en évidence de gènes hyperméthylés spécifiques par PCR digitale pourrait constituer un biomarqueur dans différents types de cancers.

>> Présentation de ces travaux par le Dr Daniel Pietrasz, du service de chirurgie digestive et oncologique de l’hôpital Paul-Brousse AP-HP

C’est dans cette optique que le Dr Pietrasz a mené, au sein de  l’équipe du Pr Laurent-Puig et du Dr Valérie Taly, une étude dont l’objectif était d’évaluer la valeur pronostique de nouveaux marqueurs spécifiques de méthylation de l’ADN tumoral pancréatique au sein de la cohorte prospective PLAPAN coordonnée par le Pr Bachet à l’hôpital de Pitié-Salpêtrière AP-HP chez les patients atteints d’un cancer du pancréas métastatique. Les résultats ont ensuite été validés dans deux cohortes prospectives, issues d’essais randomisés de phase II PRODIGE 35 (coordonné par le Pr Dahan de l’hôpital de la Timone) et PRODIGE 37 (coordonné par le Pr Taïeb de l’HEGP AP-HP).

Cette étude a été menée auprès de 355 patients atteints d’un cancer du pancréas métastatique. 60 % d’entre eux présentaient au moins un des marqueurs d’intérêt sur l’ADNtc (MET-ADNtc).

Dans les cohortes de validation, le statut MET-ADNtc était associé à la survie sans progression (p < 0,001 et p = 0,015) et à la survie globale (p < 0,001 et p = 0,01). Une analyse multivariée ajustée sur le sexe, l'âge, le CA19-9 (protéine détectée dans le sang, à un taux élevé, chez certains patients atteints de cancers du pancréas), le bras de traitement et le nombre de sites métastatiques montre dans les deux essais que le statut MET-ADNtc est un facteur indépendant de mauvais pronostic de survie globale (HR = 1,78 ; p = 0,017 et HR = 2,21 ; p = 0,007, pour PRODIGE 35 et PRODIGE 37 respectivement).

Les résultats de cette étude suggèrent ainsi que cette nouvelle technique d’analyse de l’ADNtc appliquée au cancer du pancréas métastatique, qui définit le statut MET-ADNtc, permet d’évaluer le pronostic de ces patients, et présente plusieurs avantages par rapport au séquençage de nouvelle génération (NGS) :

  • Son coût modeste ;
  • La rapidité d’obtention des résultats, en quelques jours. C’est un critère particulièrement important chez les patients atteints d’un cancer du pancréas afin de pouvoir débuter rapidement une chimiothérapie ;
  • La possibilité d’éviter les gestes invasifs chez les patients qui présentent d’emblée un statut MET-ADNtc positif.

Le statut MET-ADNtc pourrait permettre à l’avenir de guider le choix ou l’intensité de la chimiothérapie dans cette indication.

Ces données plaident en faveur de la stratification des patients en fonction de ce statut MET-ADNtc dans les essais à venir menés sur le cancer du pancréas. 

Source :

Methylated circulating tumor DNA (Met-DNA) as an independent prognostic factor in metastatic pancreatic adenocarcinoma (mPAC) patients.

Daniel Pietrasz, Shufang Wang-Renault, Laetitia Dahan, Julien Taieb, Karine Le Malicot, Yves Rinaldi, Solene Doat, Jean-Marc Phelip, Valerie Taly, Jean-Baptiste Bachet, Pierre Laurent-Puig.

Abstract 4136 : http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_267025.html

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