Une équipe internationale de médecins et chercheurs menée par le Pr Pierre Fenaux, chef du service d’hématologie seniors de l’hôpital Saint-Louis, AP-HP, a testé l’intérêt du Luspatercept pour réduire la fréquence transfusionnelle et améliorer l’anémie de patients atteints de syndrome myélodysplasique avec sidéroblastes en couronne (SMD-SC). Ces travaux ont fait l’objet d’une publication dans le New England Journal of Medicine le 9 janvier 2020.
Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont des maladies caractérisées par des cytopénies sanguines (principalement une anémie) dues à un trouble de production médullaire et par un risque variable de transformation en leucémie aiguë myéloïde (LAM). Elles prédominent chez le sujet âgé. Un sous-groupe de SMD, les SMD avec sidéroblastes en couronne (SMD-SC, liés à une anomalie du métabolisme du fer) est caractérisé par un très faible risque d’évolution en LAM, mais par contre par une anémie résistant en général assez rapidement à un traitement classique de type érythropoïétine (EP0) à forte dose et nécessitant des transfusions régulières. Ces transfusions, outre la dépendance qu’elles engendrent pour les patients et pour les structures médicales, corrigent de façon insuffisante une anémie chronique responsable de fatigue, de complications (accidents cardiovasculaires, chutes…) et d’une survie diminuée.
L’équipe menée par le Pr Pierre Fenaux a testé, dans une étude de phase III contre placebo, l’intérêt du Luspatercept pour réduire la fréquence transfusionnelle et améliorer l’anémie.
Le Luspatercept est une protéine de fusion recombinante qui se fixe à des ligands de la voie TGF bêta et réduisent la signalisation par les protéines Smad2 et Smad3, protéines qui inhibent l’érythropoïèse tardive dans la moelle osseuse, et sont surexprimées dans les SMD-SC.
229 patients atteints de SMD–SC résistant à l’EPO et dépendant de transfusions en globules rouges ont été inclus par tirage au sort 2 sur 1 (153 dans le bras Luspatercept ; 76 dans le bras placebo). 38% des patients dans le bras Luspatercept ont obtenu une indépendance transfusionnelle contre 13% dans le bras placébo, avec des effets secondaires très modérés pour le Luspatercept.
Dans une mise à jour avec un recul plus important, présentée en décembre 2019 au congrès de la Société Américaine d’Hématologie le taux d’indépendance transfusionnelle dans le bras Luspatercept était en fait évalué à 48 % et la durée médiane de réponse 80 semaines.
Cette nouvelle approche thérapeutique permet d’espérer réduire voire faire disparaitre les transfusions, améliorer le taux moyen d’hémoglobine des patients et donc leur état général, tout en réduisant le risque de complications liées à l’anémie chronique.
De nouvelles études sont en cours pour évaluer le rôle du Luspatercept dans les autres SMD dit de faible risque (c’est-à-dire avec risque faible d’évolution en LAM, mais avec une anémie récidivante). Le Luspatercept est également envisagé en combinaison avec l’EPO, qui est plutôt active sur l’érythropoïèse précoce alors que le Luspatercept est actif sur l’érythropoïèse tardive. Le Luspatercept a également une activité clinique significative dans la bêta thalassémie, dont l’anémie a un mécanisme assez similaire à celui des SMD-SC (avortement intra-médullaire des précurseurs érythroblastiques tardifs) même s’il s’agit bien sûr d’une pathologie constitutionnelle du globule rouge alors que les SMD-SC sont une pathologie acquise.
Source : Luspatercept in Patients with Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes
N Engl J Med. 2020 Jan 9;382(2):140-151. doi: 10.1056/NEJMoa1908892.
Pierre Fenaux, M.D., Ph.D., Uwe Platzbecker, M.D., Ghulam J. Mufti, F.R.C.P., Guillermo Garcia-Manero, M.D., Rena Buckstein, M.D., Valeria Santini, M.D., María Díez-Campelo, M.D., Ph.D., Carlo Finelli, M.D., Mario Cazzola, M.D., Osman Ilhan, M.D., Mikkael A. Sekeres, M.D., José F. Falantes, M.D., Beatriz Arrizabalaga, M.D., Flavia Salvi, M.D., Valentina Giai, M.D., Ph.D., Paresh Vyas, B.Ch., B.M., David Bowen, M.D., Dominik Selleslag, M.D., Amy E. DeZern, M.D., Joseph G. Jurcic, M.D., Ulrich Germing, M.D., Katharina S. Götze, M.D., Bruno Quesnel, M.D., Ph.D., Odile Beyne-Rauzy, M.D., Thomas Cluzeau, M.D., Maria-Teresa Voso, M.D., Dominiek Mazure, M.D., Edo Vellenga, M.D., Ph.D., Peter L. Greenberg, M.D., Eva Hellström-Lindberg, M.D., Amer M. Zeidan, M.B., B.S., M.H.S., Lionel Adès, M.D., Amit Verma, M.D., Michael R. Savona, M.D., Abderrahmane Laadem, M.D., Aziz Benzohra, M.D., Jennie Zhang, M.S., Anita Rampersad, B.A., Diana R. Dunshee, Ph.D., Peter G. Linde, M.D., Matthew L. Sherman, M.D., Rami S. Komrokji, M.D., and Alan F. List, M.D.
A propos de l’AP-HP : Premier centre hospitalier et universitaire (CHU) d’Europe, l’AP-HP et ses 39 hôpitaux sont organisés en six groupements hospitalo-universitaires (AP-HP. Centre - Université de Paris ; AP-HP. Sorbonne Université ; AP-HP. Nord - Université de Paris ; AP-HP. Université Paris Saclay ; AP-HP. Hôpitaux Universitaires Henri Mondor et AP-HP. Hôpitaux Universitaires Paris Seine-Saint-Denis) et s’articulent autour de cinq universités franciliennes. Etroitement liée aux grands organismes de recherche, l’AP-HP compte trois instituts hospitalo-universitaires d’envergure mondiale (ICM, ICAN, IMAGINE) et le plus grand entrepôt de données de santé (EDS) français. Acteur majeur de la recherche appliquée et de l’innovation en santé, l’AP-HP détient un portefeuille de 650 brevets actifs, ses cliniciens chercheurs signent chaque année près de 9000 publications scientifiques et plus de 4000 projets de recherche sont aujourd’hui en cours de développement, tous promoteurs confondus. L’AP-HP a également créé en 2015 la Fondation de l’AP-HP pour la Recherche afin de soutenir la recherche biomédicale et en santé menée dans l’ensemble des hôpitaux. http://www.aphp.fr
