N CHABBERT-BUFFET1,2,3, E DARAÏ 1,2,3 pour le Groupe de travail du réseau de soin Endométriose AP-HP IdF *
* Groupe de travail du réseau de soin Endométriose APHP IdF : N AFLAK, A AGMAN, J-M. ANTOINE, A ARFI, M BAZOT, S BENDIFALLAH, J-L BENIFLA, F BONNET, B BORGHESE, A-C BORDONNE, G CANLORBE, P CAPMAS, L CARBILLON, I CEDRIN- DURNERIN, N CHABBERT BUFFET, C DARAÏ , E DARAÏ, X DEFFIEUX, L DURANTEAU, S EPELBOIN , F EUSTACHE, M EVEN , A FAUCONNIER, A FAZEL , H FERNANDEZ, G GALULA, L GRIMALDI, M GRYNBERG, C HUCHON, C HASSEN-KHODJA, M KOSKAS, F LECURU, J-M LEVAILLANT, R LEVY, L MAITROT, E MATHIEU d’ARGENT, A-E MILLISCHER-BELLAICHE, M PEIGNE, G PLU-BUREAU, P SANTULLI, N SERMONDADE, J SROUSSI, N TARIGHT, I THOMASSIN-NAGGARA, A THOMIN, C TOUBOUL, P TOURAINE , C UZAN, S UZAN, E WAFO.
1, Service de gynécologie- obstétrique Médecine de la Reproduction, Hôpital Tenon APHP, Sorbonne Université
2, Centre Expert En Endométriose (C3E) Hôpital Tenon APHP-Sorbonne Université, Paris
3, Groupe de Recherche Clinique GRC-6 Sorbonne Université, Paris
Correspondance : Pr N Chabbert-Buffet, Service de Gynécologie Obstétrique Médecine de la Reproduction, Hôpital Tenon 4 rue de la Chine 75020 Paris
Tel 01 56 01 77 48 fax 01 56 01 67 15 mel : nathalie.chabbert-buffet@aphp.fr
Résumé
L’endométriose pelvienne est une pathologie chronique, dont l’axe thérapeutique premier en l’absence de souhait de grossesse est le plus souvent médical. Il repose principalement sur les traitements hormonaux.
Ce texte est issu du groupe de travail du réseau de soin Endométriose APHP IdF, sur la base des recommandations de prise en charge de l’endométriose, et de la contraception, nationales (HAS , CNGOF) et internationales (ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology), NICE (National Institute for health and Care Excellence), ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists), RCOG (Royal College of Obstetricians and Gyneacologists) et SOGC (Société des Obstétriciens et Gynécologues du Canada)), mises à jour après consultation des bases de données Medline (Pubmed), the Cochrane Library
Globalement la qualité des études est hétérogène concernant le traitement médical de l’endométriose. Le traitement hormonal de l'endométriose repose en fonction du terrain sur les estroprogestatifs, les progestatifs notamment le SIU au levonorgestrel et le dienogest, et en dernier lieu sur les analogues de la GnRH associés à une add back thérapie
Mots clef : Endométriose, traitement médical, pilule oestro-progestative, progestatifs, analogue GnRH, adolescente
Introduction
L’endométriose pelvienne est une pathologie chronique, dont l’axe thérapeutique premier en l’absence de souhait de grossesse est le plus souvent médical. Il repose principalement sur les traitements hormonaux (1), hormis pour les lésions pariétales, généralement post-césarienne, dont le traitement est plutôt chirurgical (2). L’endométriose thoracique, cas particulier très rare diagnostiqué sur des pneumothorax et /ou hémoptysies cataméniales, relève également en priorité d’une prise en charge chirurgicale (3-6).
Les recommandations de la HAS (Haute Autorité de Santé) en collaboration avec le CNGOF (Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français) pour la prise en charge de l’endométriose parues en 2017 (7), ainsi que les recommandations du SOGC (Société des Obstétriciens et Gynécologues du Canada) en 2010 (8), de l’ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology) en 2014(9) et du NICE (National Institute for health and Care Excellence) en 2017 (10) guident les pratiques actuelles. Les recommandations pour la pratique clinique en contraception du CNGOF parues en 2018 ont également implémenté ce travail (11).
Les recommandations dans leur ensemble insistent particulièrement sur la nécessité d’une prise en charge globale, pluri-professionnelle, et de hiérarchiser la demande des patientes, notamment la notion de désir de grossesse à court terme pour adapter le traitement.
De plus le tempo de la prise en charge doit être soutenu, la stratégie devant être adaptée après 3 a 6 mois en cas de non contrôle de la douleur ou de mauvaise tolérance du traitement.
Enfin le recours aux centres de référence doit être rapide notamment chez les adolescentes ou en cas d’atteinte digestive ou urinaire faisant redouter des complications.
Chez toutes les patientes, des prises en charges non médicamenteuses (Tableau 1, revue in 12) et une prise en charge psychologique peuvent être proposées. Ces propositions doivent être adaptées en cas de désir de grossesse afin d’éviter tout risque fœtal ces options non médicamenteuses ayant été très peu évaluées à la fois dans l’endométriose et au cours de la grossesse.
Les traitements médicamenteux non hormonaux de la douleur sont proposés essentiellement en cas de désir de grossesse, leur efficacité étant le plus souvent modérée (12) (Tableau 2).
Les traitements hormonaux utilisés de longue date pour soulager la douleur liée à l’endométriose, et potentiellement limiter le risque d’évolution post opératoire sont basés sur l’obtention d’une aménorrhée. Ils sont tous anticonceptionnels, ils ne peuvent donc être prescrits au long cours que chez des patientes sans désir de grossesse immédiat (Tableau 3).
Les différentes combinaisons oestroprogestatives (COP) par voie orale (COC), vaginale, ou transdermique (revue dans (13)), en administration cyclique ou continue (revue dans(14)) ont été évaluées, les progestatifs, parmi lesquels seuls le désogestrel, l’acétate de noréthistérone (NETA) par voie orale, le danazol par voie vaginale, les systèmes intra-utérins au lévonorgestrel (SIU-LNG) (revue dans (15) et( 16)) et le dienogest (revue dans (17)) ont été évalués. Le dienogest est un progestatif plus récemment commercialisé dont le développement a été ciblé sur le traitement de l'endométriose. Il est commercialisé seul dans cette indication, ou en association soit au valérate d'estradiol soit à l’ethinyl estradiol, dans des contraceptifs. Le traitement par dienogest a montré sa supériorité par rapport au placebo pour le traitement de la douleur, sa non infériorité par rapport aux analogues de la GnRH pour le traitement de la douleur et la prévention des rechutes post opératoires, ainsi que la réduction des endométriomes et l’amélioration des résultats de fécondation in vitro (18). Les analogues agonistes de la Gonadotropin Releasing Hormone (GnRHa) par voie injectable, par voie nasale (revue dans (19)), et plus récemment un analogue antagoniste de la GnRH par voie orale (20) ont été évalués.
Les contre-indications et effets secondaires des différentes thérapeutiques chez les femmes présentant une endométriose sont identiques à ceux observés dans la population générale. Ils ne sont pas repris en détail ici mais sont bien entendus intégrés à la démarche thérapeutique.
Les différentes stratégies médicamenteuses proposées et les perspectives sont exposées dans ce texte.
Cas particulier des adolescentes
Il s’agit d’une population à faible risque vasculaire et tumoral en général, mais dont la tolérance aux effets indésirables notamment cutanés et gynécologiques (saignement) peut être moindre.
Par ailleurs avant 14 à 16 ans le pic de masse osseuse n’est pas constitué et il faut donc privilégier les stratégies n’ayant pas d’impact sur celui-ci.
Enfin comme discuté plus haut la prise en charge peut recourir de façon précoce (dès l’échec des traitement hormonaux de première ligne) à un centre de référence pour définir le plan de soin ou l’adapter, et limiter les prises en charge invasives à la fois sur le plan de l’exploration et de la prise en charge chirurgicale.
Enfin les SIU-LNG et le dienogest ont été peu évalués chez ces très jeunes femmes.
La stratégie repose donc en première ligne après échec des traitements non hormonaux sur la contraception œstroprogestative, les microprogestatifs (Figure 1). Puis viennent le dienogest ou les progestatifs macrodosés, en favorisant la medrogestone ou l’acétate de chlormadinone qui ont une AMM pour cette indication chez la femme adulte (Tableau 3) et en respectant les recommandations de prescription de l’ANSM dans le cadre du risque de méningiome, a priori très rare à cet âge. Enfin les analogues de la GnRH peuvent être discutés dans de rares cas, avec association dès le début du traitement d’une add-back thérapie.
En cas de désir de grossesse les traitements non hormonaux sont à envisager
Il est important d’analyser la douleur et de rechercher notamment les signes d’hypersensibilisation, qui est un facteur amplificateur de la douleur. L’hypersensibilisation correspond à une discordance entre l’expression de la douleur ou des dysfonctions (pollakiurie, dyschésie, dyspareunie, etc.), qui semble disproportionnée en intensité, localisation et durée, par rapport aux lésions effectivement retrouvées. Dans la douleur de l’endométriose une dimension neuropathique (par lésions nerveuses) est associée à la dimension inflammatoire et à l’excès de nociception (12). Une sensibilisation centrale entraînant une hyperalgésie à distance des lésions d’endométriose, et un déséquilibre entre système d’inhibition et système facilitateur de la nociception est constaté dans les douleurs viscérales.
Par ailleurs un catastrophisme important, évalué avant des recours thérapeutiques chirurgicaux ou médicaux, en diminue l’efficacité à un an (12).
Les traitements antalgiques (Tableau 2) conventionnels (non opioïdes, opioïdes faibles, opioïdes forts) sont classés par l’OMS en trois paliers sur la base de la puissance supposée des traitements. Le palier I, non opioïdes, comprend le paracétamol, le néfopam et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Seuls les AINS ont été évalués spécifiquement dans la douleur de l’endométriose. Ils sont efficaces sur la dysménorrhée primaire sans différences entre les molécules de la classe.
De façon intéressante un antiinflammatoire inhibiteur spécifique de la cyclo oxygenase de type 2 (COX 2), a montré son efficacité dans la prise en charge de la douleur de l’endométriose. Néanmoins cette classe de molécules est également évaluée en contraception d’urgence pour sa capacité à bloquer la rupture folliculaire, ce qui en fait un mauvais candidat en cas de désir de grossesse.
Outre l’absence de preuve d’efficacité des AINS, la possible surconsommation est à risque de complications rénales et digestives. Enfin, dans le contexte d’un désir de grossesse, l’usage des AINS doit être ré évalué et ponctuel avant 24 SA avec une potentielle augmentation du risque de FCS, et il est contre indiqué après 24 SA en raison du risque de toxicité fœtale cardiovasculaire et/ou rénale parfois irréversible voire fatale, en lien avec le mécanisme d’action anti-prostaglandines commun à toute la classe (21).
Le palier II comporte les opioïdes faibles (codéine seule ou en association, tramadol seul ou en association) qui n’ont pas été évalués dans l’endométriose.
Le palier III comporte les opioïdes forts, qui n’ont pas été évalués non plus dans la douleur de l’endométriose spécifiquement. Le recours aux opioïdes forts peut être envisagé comme pour toute douleur aiguë d’intensité sévère, mais la chronicité les contre indique a priori (recommandation de la SFETD).
Si une origine neuropathique de la douleur est avérée, il est important de pouvoir proposer un traitement spécifique. Les antiépileptiques antidépresseurs (gabapentine ou antidépresseurs tricycliques) ont un intérêt dans le traitement de douleurs pelviennes chroniques mais n’ont pas été évalués dans l’endométriose spécifiquement. Dans le contexte spécifique d’un désir de grossesse l’amitryptiline peut être utilisée tout au long de la grossesse. La gabapentine n’est pas recommandée en première intention dans le traitement des douleurs neuropathiques mais elle n’est pas tératogène et n’a pas démontré d’effet fœtal et néonatal dans des suivis de petites cohortes, malgré un passage placentaire avec concentration au niveau fœtal deux fois supérieure à celle de la mère. Elle peut donc être utilisée si les autres options ne conviennent pas.
Chez une patiente non opérée non-douloureuse ne désirant pas de grossesse (Figure 2) :
Les données de la littérature ne permettent pas de proposer un traitement hormonal lors du diagnostic de la maladie afin d’en limiter l’évolution.
En cas de désir de contraception, les patientes peuvent être informées du bénéfice secondaire potentiel des COC, et des microprogestatifs qui limitent inconstamment la progression des lésions ovariennes et de la CRV. Il n’existe pas de données concernant les autres localisations.
L’impact du SIU au LNG n’est pas connu dans le contexte préopératoire non douloureux.
Compte tenu de l’effet modeste et inconstant des traitements hormonaux sur le volume des lésions, leur prescription ne modifie pas les modalités usuelles de surveillance.
Chez une patiente asymptomatique une surveillance paraclinique ne parait pas justifiée en dehors de lésions menaçantes pour les voies urinaires.
Chez une patiente non opérée, douloureuse, ne désirant pas de grossesse (Figure 2)
Chez une patiente souffrant d’une endométriose douloureuse et ne désirant pas de grossesse les COP peuvent être proposées de première intention en absence de facteurs de risques vasculaires compte tenu de leur bonne tolérance gynécologique. L’administration continue des COP ne peut être recommandée d’emblée en pré-opératoire en l’état actuel des connaissances, et sera adaptée à la symptomatologie et au souhait de la patiente. De même les données disponibles ne permettent pas de recommander spécifiquement une voie orale ou non orale des COP. Les contraceptifs microprogestatifs, le dienogest, et le SIU au LNG peuvent également être proposés en raison de leur efficacité sur la douleur et de l’amélioration de la qualité de vie.
Les GnRHa ne sont pas une option de première ligne et ils doivent être systématiquement associés à une add back thérapie, qui doit comporter un estrogène pour limiter la baisse de la DMO. Il est recommandé d’y adjoindre un progestatif dans le cadre de l’AMM. La durée de prescription est limitée à un an dans le cadre de l’AMM.
Sous GnRHa associé à une a-dd-back thérapie il n’y a pas d’indication à une surveillance osseuse (ostéodensitométrie, marqueurs biologiques du remodelage osseux) en absence de facteur de risque d’ostéoporose associé.
Prévention des rechutes douloureuses en post opératoire (Figure 3) :
Dans l’endométriose opérée le traitement hormonal en prévention des rechutes douloureuses est efficace sur la dysménorrhée, inconstamment sur les dyspareunies et inefficace sur les douleurs pelviennes non cycliques.
Chez une femme ne désirant pas de grossesse, la contraception par estroprogestatifs peut être prescrite, préférentiellement selon un schéma continu, par voie orale vaginale ou transdermique.
La prescription de dienogest ou de microprogestatifs est une alternative à la prescription de COC.
En cas d’atteinte de la cloison recto-vaginale opérée, les données actuelles ne permettent pas actuellement de recommander en première intention l’usage de la voie vaginale (COP de troisième génération) en raison du risque thromboembolique accru et des données d’efficacité limitées.
La mise en place d’un SIU au LNG en post opératoire peut être proposée également.
En l’absence de données comparative le choix entre COC et SIU sera adapté au contexte, au choix de la patiente.
La prescription de DMPA est une alternative, avec une tolérance équivalente aux COC, et une efficacité supérieure, mais le sur risque thrombotique doit être pris en compte.
Les analogues de la GnRH n’ont pas de place en première intention en post opératoire pour prévenir la récidive des douleurs, y compris à long terme car leur efficacité n’est pas supérieure aux COP alors que leurs effets secondaires sont plus fréquents et sévères. Toutefois, peu d’études ont évalué les analogues avec add-back thérapie dans ce contexte. En tout état de cause, la prescription éventuelle ne devrait se faire qu’avec add back thérapie contenant un estrogène et un progestatif et pour une durée maximale d’un an dans le cadre de l’AMM.
Il n’existe pas de données montrant une efficacité des analogues prescrits après échec des COP.
Prévention de la récidive post opératoire (Figure 3):
En post opératoire chez une femme ne désirant pas de grossesse, la prescription d’une COC ne peut se justifier par la seule prévention des récidives d’endométriome.
En cas de prescription d’une COC, il n’y a pas d’arguments forts pour proposer préférentiellement un schéma continu ou cyclique en termes de balance efficacité/tolérance.
Le dienogest ou le SIU au LNG sont les deux alternatives principales.
La prise irrégulière limite l’efficacité.
La prescription d’une association de seconde génération est recommandée en première intention conformément aux recommandations de la HAS en raison du risque thrombotique, il n’existe pas de comparaison entre associations de seconde génération et autres générations en terme d’efficacité.
Les GnRHa n’ont pas de place pour prévenir la récidive des endométriomes opérés
Perspectives thérapeutiques
Les antagonistes de la GnRH vont être disponibles dans les années à venir pour le traitement de l’endométriose
A la différence de l’action des agonistes de la GnRH qui induisent une désensibilisation des récepteurs à la GnRH, les antagonistes de la GnRH entrent directement en compétition avec la GnRH en bloquant ses récepteurs de la surface membranaire. Il en résulte une action anti gonadotrope immédiate sans effet flare-up.
L’elagolix utilisé par voie orale 150 à 250 mg/j et à courte demi-vie est commercialisé hors de France depuis 2018, avec une efficacité démontrée vs placebo et une non infériorité par rapport au progestatif injectable macro dosé DMPA. Une étude récente regroupe les résultats de deux essais randomisés multicentriques de phase III (Elaris EM1 et Elaris EM2) (20), confirmant l’effet significativement supérieur au placebo sur les dysménorrhées et les douleurs pelviennes chroniques. Les effets secondaires étaient similaires à ceux observés sous analogue agoniste de la GnRH injectable
D’autres antagonistes de la GnRH sont en cours d’évaluation : le relugolix associé à l’acétate de noréthistérone et à l’estradiol en add-back thérapie dans le même comprimé, et le linzagolix.
Les Inhibiteurs spécifiques constituent des thérapies ciblées sur les mécanismes physiopathologiques non hormonaux identifiés dans l’endométriose (inflammation surproduction de prostaglandines, de métalloprotéases ou de cytokines) (revue dans (22))
On retrouve parmi ces inhibiteurs spécifiques les inhibiteurs du TNF-α évalués chez l’animal essentiellement. L’infliximab a été évalué dans une étude pilote chez des femmes présentant un nodule de la CRV en préopératoire. La fréquence des effets secondaires n’était pas augmentée dans le groupe traitement. Aucun bénéfice en termes de contrôle de la douleur n’a été mis en évidence
Le facteur inhibiteur de l’angiogenèse le plus étudié dans l’endométriose est l’inhibiteur du VEGF. Si l’efficacité du bevacizumab, anticorps monoclonal de type IgG1 se liant au VEGF, utilisé en cancérologie, a été étudié sur des modèles murins avec une apoptose des lésions, il n’existe pas de données humaines.
Les inhibiteurs des métalloprotéases matricielles (MMP) (impliquées dans le développement et la dissémination des cellules endométriosiques) pourraient limiter la prolifération de l’endométriose mais n’ont pas été évalués dans cette indication.
Les inhibiteurs des histones désacétylases (HDACs, dont l’acide valproïque fait partie) et plus spécifiquement des HDACS de classe I (HDACs 1-3) pourraient être utilisés dans l’endométriose, au cours de laquelle une surexpression de ces cibles est observée .Une étude clinique pilote a montré une diminution des douleurs menstruelles et du volume utérin chez trois femmes porteuses d’adénomyose (23).
Conclusion
La prise en charge non chirurgicale de l’endométriose est pluridisciplinaire, médicamenteuse ou non, hormonale ou non, en s’adaptant à chaque femme, son type de douleur, son parcours de soin, notamment médical mais aussi chirurgical, et enfin son profil de risque vasculaire et tumoral.
Le tempo de prise en charge est relativement soutenu, et prévoit des modifications de stratégie après trois à six mois en cas d’inefficacité ou de mauvaise tolérance.
Le parcours de soin est organisé en lien avec les centres de référence dans les situations difficiles ou à risque, en particulier chez l’adolescente, ou en cas d’atteinte profonde digestive ou urinaire. Les décisions difficiles en termes de traitement hormonal (risque vasculaire, risque oncologique, adolescente) peuvent être soumises aux RCP dédiées de l’APHP (Tableau 4).
Liens d'intérêt : les liens d’intérêt des auteurs et coauteurs sont disponibles sur le site de transparence sante (https://transparence.sante.gouv.fr),
Références :
1. Giudice, L.C., Clinical practice. Endometriosis. N Engl J Med, 2010. 362(25): p. 2389-98.
2. Touleimat, S., et al., Abdominal wall endometriosis following cesarean section: a study of the growth rate of parietal endometriosis implants. Minerva Ginecol, 2017.
3. Fukuoka, M., et al., Clinical characteristics of catamenial and non-catamenial thoracic endometriosis-related pneumothorax. Respirology, 2017. 20(8): p. 1272-6.
4. Nair, S.S. and J. Nayar, Thoracic Endometriosis Syndrome: A Veritable Pandora's Box. J Clin Diagn Res, 2016. 10(4): p. QR04-8.
5. Nezhat, C., et al., Multidisciplinary treatment for thoracic and abdominopelvic endometriosis. JSLS, 2014. 18(3).
6. Subotic, D., et al., Hormonal therapy after the operation for catamenial pneumothorax - is it always necessary? J Cardiothorac Surg, 2016. 11(1): p. 66.
7. Collinet P, Fritel X, Revel-Delhom C, Ballester M, Bolze PA, Borghese B, Bornsztein N, Boujenah J, Brillac T, Chabbert-Buffet N, Chauffour C, Clary N, Cohen J, Decanter C, Denouël A, Dubernard G, Fauconnier A, Fernandez H, Gauthier T, Golfier F, Huchon C, Legendre G, Loriau J, Mathieu-d'Argent E, Merlot B, Niro J, Panel P, Paparel P, Philip CA, Ploteau S, Poncelet C, Rabischong B, Roman H, Rubod C, Santulli P, Sauvan M, Thomassin-Naggara I, Torre A, Wattier JM, Yazbeck C, Bourdel N, Canis M. Management of endometriosis: CNGOF/HAS clinical practice guidelines - Short version. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2018 Sep;47(7):265-274.
8. Leyland, N., et al., Endometriosis: diagnosis and management. J Obstet Gynaecol Can. 32(7 Suppl 2): p. S1-32.
9. Dunselman, G.A., et al., ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum Reprod, 2014. 29(3): p. 400-12.
10. Kuznetsov L, Dworzynski K, Davies M, Overton C; Guideline Committee. Diagnosis and management of endometriosis: summary of NICE guidance. BMJ. 2017 Sep 6;358:j3935.
11. Chabbert-Buffet N, Marret H, Agostini A, Cardinale C, Hamdaoui N, Hassoun D, Jonville-Bera AP, Lambert M, Linet T, Pienkowski C, Plu-Bureau G, Pragout D, Robin G, Jablonski CR, Schefler M, Vidal F, Vigoureux S, Hédon B. Clinical practice guidelines for contraception by the French National College of Gynecologists and Obstetricians (CNGOF). J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2019 Sep;48(7):441-454.
12. Wattier JM. (Conventional analgesics and non-pharmacological multidisciplinary therapeutic treatment in endometriosis: CNGOF-HAS Endometriosis Guidelines). Gynecol Obstet Fertil Senol. 2018;46(3):248-255
13. Davis, L., et al., Oral contraceptives for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev, 2007(3): p. CD001019.
14. Zorbas, K.A., K.P. Economopoulos, and N.F. Vlahos, Continuous versus cyclic oral contraceptives for the treatment of endometriosis: a systematic review. Arch Gynecol Obstet, 2015. 292(1): p. 37-43.
15. Brown, J., S. Kives, and M. Akhtar, Progestagens and anti-progestagens for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev, 2012(3): p. CD002122.
16. Lan, S., et al., Analysis of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in women with endometriosis. J Int Med Res, 2013. 41(3): p. 548-58.
17. Murji A, Biberoğlu K, Leng J, Mueller MD, Römer T, Vignali M, Yarmolinskaya M. Use of dienogest in endometriosis: a narrative literature review and expert commentary. Curr Med Res Opin. 2020 May;36(5):895-907.
18. Barra F, LaganaganD, Donnez J, Madelenat P, Konincks P, Audebert A, et al. Dienogest is as effective as triptorelin in the treatment of endometriosis after laparoscopic surgery: result. 2020;41(5):859‑68.
19. Brown, J., A. Pan, and R.J. Hart, Gonadotrophin-releasing hormone analogues for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev, 2010(12): p. CD008475.
20. Taylor, H.S., et al., Treatment of Endometriosis-Associated Pain with Elagolix, an Oral GnRH Antagonist. N Engl J Med, 2017.
21. www.lecrat.fr
22. Legendre G, Delbos L, Hudon E, Chabbert-Buffet N, Geoffron S, Sauvan M, Fernandez H, Bouet PE, Descamps P. Place des nouveaux traitements médicaux dans l’endométriose douloureuse, RPC Endométriose CNGOF-HAS (New medical treatments for painful endometriosis: CNGOF-HAS Endometriosis Guidelines). Gynecol Obstet Fertil Senol. 2018 Mar;46(3):256-263.
23. Liu, X. and S.W. Guo, A pilot study on the off-label use of valproic acid to treat adenomyosis. Fertil Steril, 2008. 89(1): p. 246-50.
