Modélisation de la sclérose latérale amyotrophique à l’aide de fibroblastes de patients pour l’étude des différentes formes de la maladie.

À propos

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est la maladie du motoneurone la plus fréquente de l’adulte. Par une dégénérescence sélective du premier et deuxième motoneurone, elle induit une paralysie progressive, conduisant au décès le plus souvent entre 2 et 5 ans après les premiers symptômes. S’il n’existe à ce jour sur le marché aucun traitement curatif, une révolution est en train de s’opérer dans ce domaine par l’arrivée de la première thérapie ciblée par le biais d’oligonucléotides antisens pour les patients atteints de SLA porteurs de mutations SOD1, et des essais sont en cours pour les patients porteurs d’autres mutations causales de la maladie. De plus, des essais sont en cours pour l’administration de cette thérapie génique chez des sujets porteurs de mutations mais asymptomatiques, dans le but de retarder l’apparition des premiers symptômes et de ralentir l’évolution de la maladie. En effet, si la majorité des cas de SLA sont sporadiques, entre 10% et 15% des cas présentent une transmission familiale de la maladie (FALS). Dans les formes appelées juvéniles, la maladie neurodégénérative débute avant l’âge de 30 ans, ces formes précoces sont plus fréquemment d’origine génétique. Toutes les causes génétiques responsables des FALS ne sont pas encore identifiées. Une des raisons à cela est l’impossibilité de valider le caractère pathogène d’un grand nombre de variants de signification inconnue, identifiés sur des gènes dont les mutations pourraient être responsables de SLA. L’identification exhaustive de tous les patients porteurs de mutations pathogènes devient un enjeu majeur, car cela les rend potentiellement éligibles à bénéficier de traitements spécifiques par thérapie génique. Il est donc crucial de mettre au point des outils pour valider la pathogénicité de ces mutations. Au-delà des implications directes pour le diagnostic et traitements des patients atteints de formes génétiques, les avancées dans le domaine de la génétique, avec l’identification de nouveaux gènes conduisent à des avancées majeures dans la compréhension de la physiopathologie de la maladie. Elles permettent d’étudier le rôle majeur joué par certaines protéines dans les mécanismes communs de dégénérescence des motoneurones, ainsi que l’importance de certaines voies cellulaires telles la protéolyse et la formation des granules de stress. Cette étude vise à modéliser la SLA à partir de fibroblastes, issus de biopsies cutanées de patients, cultivés en différentes conditions de stress cellulaire, afin de visualiser la fonctionnalité de différents compartiments cellulaires. Ce nouveau modèle permettra valider le caractère délétère des nouvelles anomalies génétiques identifiées, et suspectées d’être responsables de la maladie (gènes candidats), en appliquant des techniques de correction des défauts génétiques sur les cellules, d’identifier de nouveaux biomarqueurs prédictifs et d’aider à la compréhension des mécanismes physiopathologiques dérégulés au cours de cette maladie. Il permettra également de tester de nouveaux agents pharmacologiques susceptibles de ralentir le processus de la maladie et qui pourraient par la suite devenir de nouveaux traitements de la maladie. Ces fibroblastes permettront ultérieurement de générer directement des neurones induits « i-neurones », d’autres cellules induites impliquées dans les maladies neurologiques ou des cellules souches pluripotentes induites (iPS), qui pourront être dérivées dans les différents types cellulaires jouant un rôle dans la pathologie, et qui pourront servir à générer des modèles cellulaires plus complexes de la maladie, tels que les organoïdes, les assembloïdes, ou autres types de dérivés cellulaires. Enfin, le taux des neurofilaments lights dans le sérum, marqueur biologique de la neurodégénérescence cellulaire, sera corrélé avec la sévérité de l’altération des processus physiopathologiques des fibroblastes à M0 et à M12 (+/- 2 mois)