RHU IRIS

Le projet RHU IRIS (Thérapie Génique des Maladies Héréditaires Monogéniques du Système Immunitaire), soutenu par un consortium pluridisciplinaire, a pour objectif d’améliorer le traitement de deux déficits immunitaires primitifs graves introduisant une nouvelle solution curative grâce à la thérapie génique. Ce projet ambitieux vise à offrir une alternative à la greffe de cellules souches hématopoïétiques, qui, bien qu’efficace, présente de nombreuses complications lorsque le donneur est partiellement compatible.  

Les déficits immunitaires Primitifs, sont des maladies rares qui touchent principalement les enfants. Les formes les plus sévères de ces maladies rendent les patients très vulnérables aux infections, aux maladies auto-immunes, voire au cancer. Grâce aux traitements de soutien tels que les immunoglobulines, les antibiotiques préventifs et les immunosuppresseurs, l'espérance de vie des patients s’est améliorée, mais les options curatives restent limitées.

Aujourd’hui, la greffe de cellules souches hématopoïétiques est le seul traitement curatif existant. Cependant, la disponibilité d’un donneur familial parfaitement compatible est restreint à moins de 25% des cas, d’où le recours fréquent à un donneur familial partiellement compatible. Ce qui peut entraîner de graves complications. 

Le projet RHU IRIS se concentre sur deux déficits immunitaires particulièrement graves : La lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale de type 3 (FHL3) et la dysrégulation immunitaire, polyendocrinopathie et l’entéropathie, liée à l'X (Syndrome IPEX). 

Pour ces deux pathologies, la modification génétique des cellules souches autologues ou des lymphocytes T représente une solution offrant des perspectives innovantes et capable d'offrir un traitement durable, à la hauteur des défis posés par la gravité de ces conditions et les limites des options thérapeutiques actuelles. 

Le projet RHU IRIS repose sur l'expertise du Pr Marina Cavazzana et de ses équipes dans le domaine de la thérapie génique, dont les travaux ont permis des avancées notables dans le traitement des déficits immunitaires sévères et des hémoglobinopathies. Ce projet porté par l’AP-HP bénéficie du soutien d'un consortium prestigieux composé des principales institutions académiques et de recherche, telles que l'Institut Imagine, l'Inserm avec l’ART-TG (Accélérateur de Recherche Technologique en thérapie génique), l'Institut Clinique de la Souris avec Phenomin-ICS, ainsi que de l’ancien partenaire industriel Flash Therapeutics. Ces organisations partagent une vision stratégique commune, alignée avec les objectifs scientifiques et économiques du projet.

Le consortium est également renforcé par de nombreuses collaborations internationales avec des groupes académiques et cliniques, spécialisés dans la prise en charge et la recherche des déficits immunitaires primitifs. En outre, le projet bénéficie de l’expertise d’organismes indépendants, composés de leaders reconnus dans le domaine de la thérapie génique, de la recherche clinique, de l'IPEX et de la FHL3, à travers un Comité Scientifique Consultatif et deux Comités Cliniques spécialisés, l’un pour la FHL3 et l’autre pour l'IPEX.

Enfin, le projet s’appuie sur plus de 20 ans de partenariats avec un réseau européen de centres de référence, garantissant ainsi une mise en œuvre rapide et efficace des traitements innovants pour les patients à travers l’Europe. 

Le RHU IRIS La thérapie génique de maladies héréditaires monogéniques du système immunitaire, est un Projet de recherche Hospitalier-Universitaire qui bénéficie d’une aide de l’État gérée par l’Agence Nationale de la Recherche (ANR) au titre du programme d’investissements d’avenir intégré à France 2030, portant la référence ANR-18-RHUS-0003.

La lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale de type 3 (FHL3) est une maladie rare et grave qui représente environ 30 à 35 % des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale (HLH). Elle est causée par une mutation du gène UNC13D entraînant un défaut de la protéine Munc13-4. Ce défaut perturbe le fonctionnement des cellules immunitaires essentielles, comme les cellules T cytotoxiques et les cellules NK (natural killer), qui aident normalement à lutter contre les infections et à réguler l'inflammation qui en suit.

Sans un traitement adapté, cette perturbation provoque une hyperinflammation sévère, souvent dès la petite enfance, pouvant entraîner une maladie caractérisée par une réponse immunitaire excessive. Cette réaction incontrôlée peut endommager les organes et provoquer des complications graves y compris au système nerveux central.

Comment traite-t-on la FHL3 ?

Le traitement habituel de la FHL3 comprend :

1. Une forte immunosuppression pour contrôler la réponse inflammatoire déclenchée par un agent infectieux.

2. La greffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCs), qui permet de rétablir un système immunitaire fonctionnel.

    

Cependant, ce traitement présente plusieurs défis :

• Obtenir une rémission complète avant la greffe, c'est-à-dire que les symptômes de la maladie doivent être contrôlés avant la greffe.
• La compatibilité HLA entre le donneur et le receveur, pour éviter des risques comme la maladie du greffon contre l’hôte (GVH) ou le rejet du greffon.
• Le risque de complications graves à la suite d’une greffe partiellement compatible comme la maladie veino-occlusive associée au risque majeur d’infections en attendant la reconstitution immunitaire à partir des cellules souches du donneur. 

Le projet RHU IRIS propose, une alternative prometteuse au traitement standard grâce à la thérapie génique (TG). Le Pr Cavazzana et son équipe ont mis au point une méthode utilisant les cellules souches et éventuellement les Lymphocytes T du patient. Cette approche consiste à prélever ces cellules, y insérer une copie normale du gène fonctionnel UNC13D, puis à réinjecter les cellules génétiquement modifiées au patient. L’expression du gène sain en compensant le défaut du gène endogène contribue à restaurer le bon fonctionnement des cellules immunitaires et à stopper la réaction inflammatoire anormale. Cette technique élimine aussi les risques de maladie du greffon contre l'hôte et le rejet de la greffe grâce à l’utilisation des cellules du patient et non celles d’un donneur.

Le syndrome IPEX :

Le syndrome IPEX est une maladie génétique rare de dérégulation immunitaire qui touche les garçons. Elle est causée par une mutation d’un gène appelé FOXP3, essentiel à la génération des lymphocytes T à fonction régulatrice. Ces cellules T régulatrices jouent un rôle clé dans le contrôle de l’immunité et empêchent le système immunitaire d’attaquer les tissus et les organes du patient.

Quels sont les symptômes de l'IPEX ?

Les signes de la maladie apparaissent souvent dès les premiers mois de la vie. Parmi les symptômes les plus courants, des diarrhées chroniques par l’atteinte intestinale, des infections récurrentes, des éruptions cutanées de type eczémateux, des troubles endocriniens (comme le diabète de type 1, et d’autres pathologies auto-immunes. 

Quel est le traitement de l'IPEX ?

Le traitement standard de l'IPEX consiste à utiliser des médicaments immunosuppresseurs pour contrôler l’inflammation et les signes d’autoimmunité. Ces médicaments peuvent inclure des stéroïdes, et la rapamycine. Cependant, ces traitements ne suffisent pas toujours à empêcher la progression de la maladie.

Le seul traitement curatif actuellement disponible est la greffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCs). Cela permet de remplacer le système immunitaire défectueux par un système sain provenant d’un donneur compatible. Cependant, cette option présente des risques, particulièrement élevé en absence d’un donneur compatible de la fratrie.

Le projet RHU IRIS propose, une alternative prometteuse au traitement standard grâce à la thérapie génique (TG). Le Pr Cavazzana et ses collaborateurs mettent au point deux approches de traitement qui utilisent les cellules du patient au lieu d’avoir recours aux cellules d’un donneur apparenté : 

1. Une approche par addition de gènes qui consiste à insérer dans les cellules T CD4 prélevées du patient une copie normale du gène FOXP3 afin que ces cellules deviennent des lymphocytes T régulateurs.
2. Une deuxième approche par édition de gène est à l’étude. Elle permettrait de remplacer le gène muté par une copie saine tout en conservant la régulation physiologique de son expression. 

Ces deux approches permettraient de corriger la maladie sans avoir besoin d'un donneur allogénique ce qui permet de réduire les risques liés à l’incompatibilité HLA et à ses complications.

Le projet RHU IRIS porté par l’AP-HP, piloté par le Pr Marina Cavazzana, et regroupant des partenaires prestigieux : Imagine, Inserm, l’Institut Clinique de la Souris, et l’ancien partenaire industriel Flash Therapeutics vise à :

1. Développer des approches innovantes pour le traitement de deux maladies génétiques graves (FHL3 et IPEX), en réalisant des essais cliniques avec une stratégie d’addition de gènes et en développant des nouvelles technologies d’édition de gènes (IPEX).
2. Réaliser une étude d’économie de la santé pour évaluer l'efficacité et le coût de la thérapie génique par rapport à la greffe traditionnelle de cellules souches hématopoïétiques. L'objectif est de proposer une alternative plus sûre, moins coûteuse et plus accessible à tous les patients sans entraîner des charges médicales et sociales importantes.

WP3 : Étude préclinique de tumorigénicité et essai clinique de Phase I/II pour le FHL3 (Addition du gène MUNC13.4)

Objectifs : Il s'agit d'explorer la faisabilité de la thérapie génique pour FHL3 en utilisant un vecteur lentiviral pour introduire le gène UNC13D normal dans des cellules souches hématopoïétiques et des cellules T permettant ainsi d’exprimer à nouveau la protéine Munc13-4. Ce WP3 se concentre sur l’évaluation de la sécurité du traitement et la préparation de l’essai clinique.

1. Réaliser des études précliniques pour évaluer la biodistribution et la génotoxicité.

2. Soumettre un protocole d'essai clinique à l'ANSM, l’autorité règlementaire française.

3. En cas de résultats positifs d’efficacité et en absence de toute toxicité, mener un essai clinique de Phase I/II pour tester la thérapie génique sur 5 patients atteints par la pathologie FHL3.

WP4 : Thérapie génique des lymphocytes T CD4+ pour le syndrome IPEX

WP4.1 Addition du gène FOXP3 

Objectifs : Développer et tester une approche de thérapie génique pour le syndrome IPEX en utilisant un vecteur lentiviral pour introduire un gène FOXP3 normal dans les lymphocytes T CD4+.

1. Conception du vecteur lentiviral

2. Développement préclinique de la thérapie génique en modifiant les lymphocytes T CD4+ des patients

3. Soumission d’un protocole d'essai clinique sur le CTIS, le portail Européen clinique

4. En cas d’obtention de l’autorisation règlementaire, mener un essai clinique de Phase I/II de thérapie génique chez 5 patients atteints du syndrome IPEX.

WP4.2 Édition du gène FOXP3

Objectif : Développer une stratégie innovante d'édition génique utilisant la technologie CRISPR/Cas9 pour fournir une solution thérapeutique à long terme pour les patients atteints du syndrome IPEX. L'objectif est de corriger la mutation FOXP3 dans les cellules souches hématopoïétiques en rétablissant l'expression de FOXP3 et la fonction des cellules T régulatrices. Ce WP4.2 se concentre sur la sécurité et l'efficacité.

WP5 : Évaluation économique de la santé et tarification 

Objectif : Estimer le coût par résultat clinique de la thérapie génique pour le FHL3 (WP3) et le syndrome IPEX (WP4.1). Ce WP5 comparera les coûts des traitements de thérapie génique développés dans les WP3 et WP4.1, en prenant en compte les résultats cliniques avec les coûts de traitements standards.

Notre mission : Assurer que ces innovations thérapeutiques ne se contentent pas d’être efficaces, mais aussi accessibles, en optimisant leur coût par rapport aux bénéfices pour les patients et le système de santé.