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Les tests génomiques

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Les progrès de la biologie moléculaire permettent d'éviter des chimiothérapies inutiles pour certains types de tumeurs et de personnaliser les traitements.

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Les tests génomiques

L'hôpital Saint-Louis propose des tests génomiques EpClin qui permettent l'identification des signatures moléculaires des cancers du sein luminaux et d'affiner ainsi la décision thérapeutique. Les hôpitaux de l'AP-HP pourront solliciter l'équipe de Saint-Louis pour effectuer des analyses de ce type.

Le cancer du sein est une pathologie hétérogène, mais désormais globalement de bon pronostic. Grâce aux progrès médicaux et technologiques, différentes catégories de tumeurs ont été caractérisées il y a un peu plus de 15 ans. Plus des deux tiers sont des tumeurs dites « luminales », qui sont hormono-dépendantes. Parmi ces dernières, on identifie les patientes présentant une tumeur luminale A, de bon pronostic, qui sont traitées par une hormonothérapie adjuvante seule, et les patientes présentant une tumeur luminale B, plus agressive, qui pour certaines relèvent d’une indication de chimiothérapie suivie d’une hormonothérapie adjuvante.

Cependant, pour 20 à 40% des tumeurs luminales, de risque intermédiaire, il était jusqu’à récemment difficile de déterminer avec certitude le bénéfice direct d’une chimiothérapie.Or, en l’absence de bénéfice, il est préférable d’éviter aux patientes une chimiothérapie dont les effets secondaires peuvent être importants.On parle dans ce cas de « désescalade thérapeutique ».

De nouveaux tests diagnostiques, permettant d’identifier les signatures moléculaires des cancers du sein luminaux, sont aujourd’hui disponibles pour différencier, dans ce groupe de risque intermédiaire, les patientes ayant ou non un bénéfice à recevoir une chimiothérapie adjuvante.

Les tests retenus à l’hôpital Saint-Louis sont les tests EpClin (Endopredict, Myriad), qui répondent aux exigences de qualité des analyses diagnostiques en biologie médicale et dont des études cliniques ont montré leur utilité. 

Le coût de ces analyses est par ailleurs pris en charge par le financement des actes innovants par le ministère de la santé (RIHN – référentiels des actes innovants hors nomenclature). Ces tests sont donc désormais disponibles, selon des critères de prescription stricts, sans surcoût. Les hôpitaux de l’AP-HP pourront solliciter l’équipe de Saint-Louis pour effectuer des analyses de ce type. 

Plateforme de signature génomique à l’hôpital Saint-Louis (Pr Patricia de Cremoux Hôpital Saint Louis, AP-HP)

Les cancers du sein regroupent des tumeurs hétérogènes. Les tumeurs qui présentent des récepteurs d’estrogènes et/ou de la progestérone, dites « luminales », sont les plus fréquentes, (environ 70%). On distingue au diagnostic, sur les critères cliniques et pathologiques, les tumeurs luminales A, de bon pronostic traitées par hormonothérapie seule, et luminales B, de moins bon pronostic, traitées par hormonothérapie et chimiothérapie. Cependant, il reste un groupe intermédiaire, pour lequel Il est difficile de déterminer le pronostic à 5 ou 10 ans et donc de déterminer la valeur ajoutée d’une chimiothérapie adjuvante. C’est dans ce contexte que les « signatures moléculaires des cancers du sein »  permettent de définir si une chimiothérapie apportera ou non un bénéfice clinique aux patientes. Ceci est particulièrement important au stade précoce de la maladie.

L’AP-HP propose le test génomique, (Endopredict®, Myriad), réalisé sur un site de référence à l’hôpital Saint-Louis. Ce test associe un test moléculaire (score EP) aux paramètres clinico-pathologiques (taille et envahissement ganglionnaire) permettant d’établir un score (EpClin) de risque de rechute métastatique à 10 ans, faible ou élevé. Il permet de différencier, dans le groupe de risque intermédiaire, les patientes qui n’auront pas de bénéfice à recevoir une chimiothérapie adjuvante. 
Le choix de ce test repose sur les résultats des études cliniques montrant son utilité et la comparaison aux autres tests disponibles. Il est disponible pour toute patiente dans le cadre de l’indication. Sa prise en charge bénéficie d’un financement particulier (dispositif RIHN). 

Les tests moléculaires constituent, pour les patientes porteuses d’un cancer du sein luminal, au stade précoce, comme pour leurs médecins, un progrès qui permet une désescalade de chimiothérapie lorsqu’elle est possible.

Médecine de précision

(Pr Jacques Cadranel, Pr Patricia de Crémoux, Pr Pierre Laurent-Puig - AP-HP, hôpital Tenon, hôpital Saint-Louis, hôpital Européen Georges Pompidou)

Le traitement des cancers a été profondément modifié au cours de ces dix dernières années. D’un côté, les nouveaux médicaments (anticorps, petites molécules orales) ont été conçus pour bloquer spécifiquement l’activation de protéines impliquées dans le phénotype tumoral – échappement à la mort programmée, prolifération cellulaire, migration et potentiel métastatique de la cellule cancéreuse, et plus récemment dans la “corruption“ du microenvironnement normal par la tumeur – constitution d’une néo-angiogenèse, échappement à l’immunosurveillance. De l’autre côté, des technologies complexes initialement réservées aux laboratoires de recherche se sont démocratisées pour faire irruption dans les laboratoires de biologie médicale. 

En France, cette rencontre entre molécules et biomarqueurs s’est concrétisée dans la réalité quotidienne par la création des plateformes d’oncopathologie moléculaire de l’Institut National du Cancer (INCa). Dans les années 2005, l’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP) a d’ailleurs été à l’origine des deux programmes de recherche médico-économique qui ont permis la mise à disposition en France des tests moléculaires d’identification des mutations de KRAS (STIC MOKAECM) pour le traitement du cancer du côlon et des mutations de l’EGFR pour le traitement du cancer du poumon (STIC ERMETIC). Depuis, ce sont plusieurs dizaines de marqueurs moléculaires théranostiques qui sont recherchées chaque année sur les plateformes de l’INCa pour préciser le traitement de plusieurs dizaines de milliers de malades en France au diagnostic, mais plus récemment aussi lors de la  rechute. 

La vision moléculaire des cancers a fait disparaître la frontière entre les organes et permis d’envisager qu’une même anomalie pouvait être partagée par différents cancers et ainsi que différents cancers pouvaient bénéficier des mêmes traitements ciblés. Il est donc apparu de plus en plus évident que d’une conception “un organe, un test, un traitement“ il fallait évoluer vers une conception “plusieurs tests, plusieurs traitements“. En parallèle, l’apparition chaque année de nouveaux couples biomarqueurs-médicaments a rendu illusoire l’idée d’avoir une approche ciblée et a rendu nécessaire le besoin de s’orienter vers une analyse de l’exome entier (ensemble de l’ADN codant) dont le coût diminue de manière plus qu’exponentielle. Cependant, cette approche exome entier expose au risque de découvrir des anomalies annonciatrices de maladies à transmission familiale n’ayant aucun rapport avec le cancer pour lequel l’analyse aura été faite.  Plus récemment encore, l’explosion de l’immunothérapie a permis de comprendre que la connaissance de la structure des protéines spécifiques de la cellule cancéreuse (et donc potentiellement reconnues par le système immunitaire) pouvait également contribuer à améliorer le champ de la médecine de précision et justifie non seulement d’analyser l’exome, mais aussi de séquencer tous les ARN codant dans la tumeur à la recherche des néoprotéines tumorales, potentielles cibles thérapeutiques. 

Cette médecine de précision a conduit les médecins à organiser en parallèle des Réunions de Concertations Pluridisciplinaires (RCP) habituelles, de nouvelles réunions d’échanges que sont les RCP moléculaires. Ces RCP moléculaires ont la particularité de réunir des oncologues de spécialités différentes, s’occupant de cancers fréquents ou au contraire extrêmement rares, des anatomopathologistes et des biologistes moléculaires afin de créer de nouvelles synergies permettant d’aller chercher grâce à l’analyse de l’exome et des séquences d’ARN codant de la tumeur, des traitements innovants en cours d’expérimentation ou des traitements déjà existant mais utilisés dans le traitement d’autres cancers.

Assistance publique Hôpitaux de Paris