Essai de phase II en double aveugle, multicentrique, contrôlé par placebo, pour évaluer l'efficacité et la sécurité de l'alpelisib (BYL719) chez les patients pédiatriques et adultes atteints du syndrome de mégalencéphalie-malformation capillaire-polymicrogyrie (MCAP).

Critères d'inclusion:

1. Le consentement éclairé signé et l'assentiment (le cas échéant) du patient, des parents ou du tuteur doivent être obtenus avant toute procédure de dépistage liée à l'étude.
2. Patients de sexe masculin ou féminin âgés de ≥2 ans et ≤40 ans au moment du consentement éclairé.
3. Patients ayant reçu un diagnostic de MCAP* avec présentation de troubles du développement neurologique (du trouble spécifique de l'apprentissage à la déficience intellectuelle sévère).
4. Preuve documentée de mutation(s) postzygotique(s) ou constitutionnelle(s) du gène PIK3CA réalisée(s) dans des laboratoires locaux à l'aide d'un test validé basé sur l'acide désoxyribonucléique (ADN) au moment du consentement éclairé.
5. Fonctionnement adéquat de la moelle osseuse et des organes (évalué lors de la visite de sélection) :
   1. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L
   2. Plaquettes ≥ 100 × 109/L
   3. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (les transfusions sont autorisées).
   4. Calcium (corrigé pour l'albumine sérique) et magnésium dans les limites normales ou ≤Grade 1 selon NCI-CTCAE version 5.0 si jugé cliniquement non significatif par l'investigateur.
   5. Potassium dans les limites de la normale.
   6. INR ≤1,5
   7. Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min en utilisant Modification of Diet in Renal Disease.
   8. (MDRD) (≥18 ans) ou l'équation du débit de filtration glomérulaire (DFG) de Bedside Schwartz basée sur la créatinine (˂18 ans).
   9. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × ULN.
   10. Bilirubine totale ≤ 3,0 × LSN ou bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN, sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui ne peuvent être inclus que si la bilirubine totale est ≤ 3,0 × LSN ou la bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN.
   11. Glycémie à jeun ≤ 140 mg/dL (7,7 mmol/L) et hémoglobine glycosylée (HbA1c) ≤ 6,5 % (les deux critères doivent être remplis).
   12. Lipase sérique à jeun ≤ ULN
6. Capable d'avaler le médicament à l'étude selon l'âge : comprimés, ou suspension buvable, ou granulés (en cours de développement).
7. Pour les femmes en âge de procréer uniquement : test de grossesse négatif lors de la visite de sélection.
8. Les patients de sexe masculin dont les partenaires sexuelles sont enceintes, susceptibles de l'être ou pourraient le devenir doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant toute la durée de l'étude et pendant une semaine après l'arrêt de l'alpelisib.
9. Pour l'étude exploratoire uniquement : consentement éclairé signé et facultatif pour la ponction lombaire.

Critères d'exclusion:

Les participants répondant à l'un des critères suivants ne peuvent être inclus dans cette étude :

1. Patient précédemment traité par alpelisib
2. Altération connue de la fonction gastro-intestinale en raison d'une maladie concomitante susceptible de modifier de manière significative l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle) au moment de l'obtention du consentement éclairé.
3. Participant souffrant d'un diabète sucré non contrôlé (type I ou II) au moment du consentement éclairé.
4. Antécédents d'hypersensibilité à tout médicament ou métabolite d'un inhibiteur de la PI3K ou à l'un des excipients de l'alpelisib au moment du consentement éclairé.
5. Participant présentant d'autres pathologies graves et/ou non contrôlées qui, selon le médecin traitant, contre-indiqueraient l'administration de l'alpelisib (par exemple, infection grave active et/ou non contrôlée, hépatite chronique active, insuffisance hépatique Child Pugh score C, immunodépression, etc.
6. Les femmes en âge de procréer et les hommes qui, au moment du consentement éclairé, n'acceptent pas l'abstinence ou, s'ils sont sexuellement actifs, n'acceptent pas d'utiliser un préservatif et/ou une méthode de contraception hautement efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant une semaine après l'arrêt de l'alpelisib. Une méthode de contraception hautement efficace est l'une des suivantes :
   1. Abstinence totale : lorsque cela correspond au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, les méthodes calendaires, d'ovulation, symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
   2. Stérilisation féminine : avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature bilatérale des trompes au moins six semaines avant la prise d'alpelisib. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproductif de la femme a été confirmé par une évaluation des taux d'hormones.
   3. Stérilisation masculine au moins 6 mois avant la sélection. Le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce participant à l'étude.
   4. Utilisation de méthodes de contraception hormonales orales, injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin ou d'un système intra-utérin ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec <1%), par exemple anneau vaginal hormonal ou contraception hormonale transdermique Si les réglementations locales s'écartent des méthodes de contraception énumérées ci-dessus pour prévenir la grossesse, les réglementations locales s'appliquent et seront décrites dans l'ICF.
7. Traitement par un inhibiteur de la voie de signalisation mTOR ou PI3K-AKT dans le mois précédant l'inclusion.
8. Antécédents de tumeur maligne (dans les 5 ans précédant le consentement éclairé, à l'exception d'un carcinome in situ ou d'un carcinome basocellulaire de la peau ou de la glande thyroïde bien différencié traité radicalement ou d'une tumeur de Wilms de stade 1 d'une histologie autre qu'anaplasique), ou investigations ou traitements en cours pour une tumeur maligne au moment de la délivrance du consentement éclairé.
9. Traitement par des inducteurs puissants du CYP3A4 et des inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) qui ne peut être arrêté au moins la semaine précédant le dépistage.
10. Ablation ou autre intervention chirurgicale majeure réalisée dans les 3 mois précédant la date du consentement éclairé.
11. Antécédents connus de syndrome de Steven Johnson, d'érythème polymorphe ou de nécrolyse épidermique toxique au moment du consentement éclairé.
12. Pour les participants âgés de ≥ 6 ans : Participants présentant une pneumopathie ou une maladie pulmonaire interstitielle documentée au moment du consentement éclairé et une altération de la fonction pulmonaire (par exemple, VEMS (volume expiratoire forcé) ou DLCO (capacité de diffusion du poumon pour le monoxyde de carbone) ≤ 70 % de la valeur prédite) qui n'est pas liée au PROS.
13. Pour les participants âgés de 2 à 5 ans : Participants présentant une pneumopathie documentée ou suspecte ou une maladie pulmonaire interstitielle sur la base d'images IRM au moment du consentement éclairé.
14. Antécédents de pancréatite aiguë dans l'année précédant le consentement éclairé ou antécédents médicaux de pancréatite chronique au moment du consentement éclairé.
15. Maladie cardiaque cliniquement significative au moment du consentement éclairé, y compris :
    1. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
    2. Arythmies cardiaques cliniquement significatives et non contrôlées
    3. Syndrome du QT long, antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou de syndrome du QT long congénital
    4. QT corrigé (QTcF) lors du dépistage : >470 ms pour ≥18 ans / >450 ms pour <18 ans.
    5. Clairance de la créatinine : 70 ml/min/1,73 m²
16. Patient actuellement, ou dans les 3 mois précédant l'inclusion, inscrit dans un autre essai interventionnel.
17. Personne non affiliée à un régime national d'assurance maladie
18. Patient, parents ou représentants légaux incapables d'exprimer leur consentement.
19. Incapacité d'assister à toutes les visites d'essai
20. Pour le consentement facultatif uniquement : contre-indication à la ponction lombaire :
    1. Hypertension intracrânienne connue
    2. infection au point de ponction
    3. troubles connus de la coagulation
    4. Plaquettes >50 × 109/L