Essai de phase ii multicentrique, ouvert, à un seul bras, explorant le maintien du trastuzumab et du pertuzumab après le trastuzumab déruxtécan comme traitement d’induction pour les patients atteints d’un cancer du sein her2-positif non résécable localement récurrent ou métastatique

Critères d'inclusion:

Pour pouvoir participer à cet essai, une personne doit répondre à TOUS les critères suivants :

1. Le patient doit être capable de comprendre l'objectif de l'étude et avoir signé un formulaire de consentement éclairé (ICF) avant de commencer les procédures spécifiques du protocole.
2. Les patients de sexe masculin ou féminin doivent être âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Espérance de vie ≥ 12 semaines au moment de la sélection.
5. Preuve du statut de tumeur surexprimant HER2 confirmée par tout laboratoire central désigné par MEDSIR ou le patient a un rapport de pathologie confirmant la surexpression HER2 par un test local, de préférence sur l'échantillon métastatique disponible le plus récent. Dans le dernier cas, le tissu tumoral ou le sang doit être envoyé à un laboratoire central désigné par MEDSIR pour confirmation du statut HER2. L'analyse de l'échantillon de la tumeur primaire sera acceptée si le tissu métastatique est inaccessible.
6. Le statut des récepteurs d'œstrogènes (ER) et de progestérone (PgR) doit être connu et déterminé localement avant l'entrée dans l'étude.
7. Récidive locale non résécable ou MBC documentée par tomodensitométrie (CT scan) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) ne pouvant faire l'objet d'une résection dans un but curatif.
8. Maladie évaluable selon les critères RECIST v.1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1).
9. Volonté et capacité de fournir les blocs de tissus tumoraux fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) les plus récents disponibles au moment de l'inclusion (obligatoire). Si le tissu d'archive n'est pas disponible, une biopsie de base récemment obtenue d'une lésion tumorale accessible est requise avant le début du traitement de l'étude.
10. Pas de chimiothérapie antérieure et/ou de thérapie ciblant HER2 pour une maladie avancée (une ligne antérieure de thérapie endocrinienne est autorisée pour le MBC).
11. Avoir reçu une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante et/ou une thérapie ciblant HER2 avant le début du traitement de l'étude, avec un intervalle sans maladie (ISM) d'au moins 12 mois entre la fin du traitement systémique (à l'exclusion de l'hormonothérapie) et le diagnostic métastatique.
12. Fonction hématologique et organique adéquate, définie par les éléments suivants :
    1. Hématologie (sans transfusion de plaquettes, de globules rouges et/ou de facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les sept jours précédant la première dose du traitement à l'étude) : Nombre de globules blancs (GB) > 3,0 x 109/L, nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, nombre de plaquettes ≥ 100,0 x 109/L, et hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL.
    2. Hépatique : Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL ; bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (x LSN) (≤ 3 x LSN chez les patients ayant des antécédents connus de maladie de Gilbert) ; phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2.5 x LSN (≤ 5 × LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques et/ou osseuses) ; transaminase aspartate (AST) et transaminase alanine (ALT) ≤ 1,5 x LSN (≤ 3 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques).
    3. Rénal : Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min déterminée par Cockcroft Gault (en utilisant le poids corporel réel).
    4. Coagulation : Rapport international normalisé ou temps de prothrombine et temps de thromboplastine partielle ou temps de thromboplastine partielle activée ≤ 1,5 × LSN.
13. Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement anticancéreux antérieur à un grade ≤ 1 selon les critères NCI-CTCAE v.5.0 (à l'exception de l'alopécie ou d'autres toxicités qui ne sont pas considérées comme un risque pour la sécurité du patient, à la discrétion de l'investigateur).
14. Pour les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé : un test de grossesse sérique négatif doit être effectué dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude. En outre, elles doivent accepter de rester abstinentes (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace ou deux méthodes de contraception efficaces, telles que définies dans le protocole, à partir du moment de la sélection jusqu'à 7 mois après la dernière dose des traitements de l'étude. Les patientes doivent accepter de s'abstenir de faire un don d'ovules et d'allaiter pendant cette même période.
15. Les participants masculins qui ont l'intention d'être sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent être chirurgicalement stériles ou utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces, ou deux méthodes contraceptives efficaces, telles que définies dans le protocole, à partir du moment de la sélection jusqu'à 4 mois après la dernière dose de T-DXd ou 7 mois après la dernière dose de PHESGO, afin de prévenir une grossesse chez une partenaire. Les participants masculins ne doivent pas faire de don de sperme ou de banque de sperme pendant cette même période. Ne pas s'engager dans une activité hétérosexuelle (abstinence sexuelle) pendant la durée de l'étude et la période d'élimination des médicaments est une pratique acceptable si c'est le mode de vie habituel préféré du participant la dernière dose des traitements de l'étude.
16. Le patient doit être accessible pour le traitement et le suivi.

Critères d'exclusion:

Toute personne répondant à l'un ou l'autre des critères suivants sera exclue de la participation à cet essai :

1. Participation actuelle à un autre essai clinique thérapeutique, à l'exception d'autres études translationnelles.
2. Traitement par une thérapie anticancéreuse approuvée ou expérimentale dans les 14 jours précédant le début de l'administration des médicaments de l'étude.
3. Traitement antérieur par T-DXd en situation adjuvante ou néoadjuvante.

4. Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) non contrôlées ou symptomatiques et/ou maladie leptoméningée, comme indiqué par des symptômes cliniques, un œdème cérébral et/ou une croissance progressive.

   Note : Les patients ayant des antécédents de métastases du SNC sont éligibles s'ils ont déjà été traités par une thérapie locale, s'ils sont cliniquement stables et s'ils n'ont pas pris d'anticonvulsivants ni de stéroïdes pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement de l'étude.

5. Malignité concomitante ou malignité dans les 5 ans précédant l'inscription à l'étude, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus, du carcinome cutané non mélanique ou du cancer de l'utérus de stade I. Pour les autres cancers considérés comme ayant un faible risque de récidive, une discussion avec le moniteur médical du promoteur est nécessaire.
6. Allergie connue ou réaction d'hypersensibilité à tout médicament expérimental (IMP) ou à ses substances incorporées.
7. Radiothérapie palliative avec un champ d'irradiation limité dans les 2 semaines ou avec un champ d'irradiation large ou à plus de 30% de la moelle osseuse dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude.
8. Intervention chirurgicale majeure ou lésion traumatique importante dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours du traitement à l'étude.
9. Présenter une maladie cardiaque active ou des antécédents de dysfonctionnement cardiaque ou d'anomalies graves de la conduction, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :
   1. Angine de poitrine instable, infarctus du myocarde documenté ou insuffisance cardiaque symptomatique (classe II-IV de la New York Heart Association [NYHA]) dans les six mois précédant le début de l'étude.
   2. Hypertension mal contrôlée (c'est-à-dire pression artérielle systolique ≥ 180 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg).
   3. Péricardite symptomatique.
   4. Fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) < 55 %, déterminée par une scintigraphie à acquisition multiple (MUGA) ou une échocardiographie (ECHO).
   5. Antécédents d'arythmie (contractions ventriculaires prématurées multifocales, bigeminy, trigeminy ou tachycardie ventriculaire) symptomatique ou nécessitant un traitement (NCI-CTCAE grade 3), fibrillation auriculaire symptomatique ou non contrôlée malgré un traitement, tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique ou bloc auriculo-ventriculaire de degré supérieur, tel qu'un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré de type 2 ou un bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré). Les participants présentant une fibrillation auriculaire contrôlée par des médicaments ou des arythmies contrôlées par des stimulateurs cardiaques seront autorisés à s'inscrire.
   6. Allongement de l'intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) à > 470 ms (femmes) ou > 450 ms (hommes) sur la base de la moyenne de l'ECG de dépistage à 12 dérivations en trois exemplaires.
   7. Antécédents d'allongement de l'intervalle QT associé à d'autres médicaments ayant nécessité l'arrêt de ces derniers, ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT et provoquer des torsades de pointes.
   8. Syndrome congénital du QT long, antécédents familiaux de syndrome du QT long ou mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans chez des parents du premier degré.
10. Compromis pulmonaire cliniquement sévère résultant de maladies pulmonaires intercurrentes, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (par exemple, embolie pulmonaire dans les trois mois précédant le début du traitement), embolie pulmonaire dans les trois mois précédant le début de l'étude, asthme sévère, bronchopneumopathie chronique obstructive sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, fibrose pulmonaire post-Covid-19, etc.), et toute maladie auto-immune, du tissu conjonctif ou inflammatoire avec atteinte pulmonaire (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, sarcoïdose, etc.
11. Antécédents de pneumopathie interstitielle non infectieuse/pneumonite ayant nécessité l'administration de stéroïdes, pneumopathie/pneumonite en cours ou suspicion de pneumopathie/pneumonite ne pouvant être exclue par l'imagerie lors du dépistage.
12. Femmes enceintes ou allaitantes ou patients ne souhaitant pas appliquer une contraception hautement efficace telle que définie dans le protocole.
13. Infection actuelle connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Les patients ayant une infection passée par le VHB ou une infection résolue par le VHB (définie par un test négatif pour l'anticorps de surface de l'hépatite B [HBsAg] et un test positif pour l'anticorps de base de l'hépatite B [HBcAb], accompagné d'un test négatif pour l'ADN du VHB) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne de la polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
14. Présenter une immunodéficience primaire active, une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
15. Autre infection active non contrôlée au moment de l'inscription.
16. Réception d'un vaccin vivant ou atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
17. Antécédents de crises d'épilepsie non contrôlées, de troubles du SNC ou d'incapacité psychiatrique préexistante grave et/ou instable jugée par l'investigateur comme étant cliniquement significative et affectant négativement l'observance des médicaments de l'étude ou interférant avec la sécurité du sujet.
18. Présenter toute autre condition médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, selon le jugement de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique.
19. Abus de substances connu ou toute autre condition médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, selon le jugement de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient.
20. Incapacité ou refus de se conformer aux procédures d'étude et de suivi, de l'avis de l'investigateur.