Essai de phase IIIb, randomisé, multicentrique, en ouvert visant à évaluer l’Atézolizumab plus le Bévacizumab par rapport à une Chimioembolisation transartérielle (TACE) dans le carcinome hépatocellulaire de stade intermédiaire.

Critères d'inclusion:

1. Formulaire de consentement éclairé signé disponible
2. Patients ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé
3. Diagnostic confirmé de carcinome hépatocellulaire (CHC) sur la base des résultats histopathologiques du tissu tumoral ou d'une imagerie diagnostique typique par tomodensitométrie dynamique ou IRM selon les critères de l'AASLD.

4. Carcinome hépatocellulaire de stade intermédiaire tel que défini par les critères suivants :

   Les critères diagnostic de l'AASLD sont les suivants

   • Maladie ne pouvant faire l'objet d'une chirurgie curative, d'une transplantation hépatique ou d'une ablation curative MAIS maladie pouvant faire l'objet d'une TACE au moment de l'inclusion, selon le jugement de l'investigateur.
   • Aucune tumeur multinodulaire massive empêchant une TACE adéquate
   • Aucune tumeur de type HCC infiltrant diffus (tumeurs infiltrantes hypovasculaires aux limites mal définies)
   • Débit de la veine porte patent
   • Aucune invasion/thrombose de la veine porte principale sur l'imagerie de base/d'éligibilité. Les patients présentant un envahissement minimal (Vp1 et Vp2) peuvent être éligibles si aucun critère d'exclusion n'est enfreint.
   • Pas de maladie extra-hépatique Note : Les patients avec un CHC au-delà des critères de Milan qui entrent dans un protocole de downstaging peuvent être recrutés dans l'essai s'ils ne présentent pas de critères d'exclusion.
5. Les patients présentant une récidive après résection/ablation ou après une précédente TACE (sont éligibles, si - selon l'investigateur - ils ont une indication pour une TACE (supplémentaire)
6. Classe A ou B7 du score de Child-Pugh sans ascite nécessitant plus de 100 mg de spironolactone/jour (voir critères d'exclusion) au moment de l'inscription.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), état de performance de 0 à 1 au moment de l'inscription.
8. Fonctionnement adéquat des organes et de la moelle osseuse
9. Espérance de vie ≥ 3 mois
10. Les valeurs de laboratoire suivantes obtenues moins ou égal à 7 jours avant la randomisation.
11. Bilirubine totale ≤ 3,0 x la limite supérieure de la normale (ULN)Bandelette urinaire pour une protéinurie ≤ 2+ (dans les 7 jours précédant la randomisation) Les patients chez qui l'on découvre une protéinurie ≥2+ à la bandelette urinaire au début de l'étude doivent subir une collecte d'urine de 24 heures et doivent démontrer 1 g de protéines en 24 heures

Critères d'exclusion:

1. CHC fibrolamellaire connu, CHC sarcomatoïde ou cholangiocarcinome et CHC mixtes (seulement si prouvé par biopsie).
2. Traitement antérieur par atezolizumab ou bevacizumab.
3. Traitement antérieur avec un inhibiteur de la mort programmée 1 (PD1), de la mort programmée-ligand (PD-L1), ou de la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), ou toute forme d'immunothérapie anticancéreuse pour le CHC.

4. Ascite cliniquement significative, définie comme une ascite nécessitant une intervention non pharmacologique (par exemple, paracentèse) pour maintenir le contrôle des symptômes.

   - Les patients présentant une ascite nécessitant une intervention pharmacologique (par exemple, des diurétiques) et stable depuis ≥2 mois sous de faibles doses de diurétiques (spironolactone 100 mg/j ou équivalent) pour l'ascite sont éligibles. A noter que les diurétiques pour d'autres indications telles que l'insuffisance cardiaque congestive ne sont pas pris en compte à cet égard.

5. Procédure chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique significative ≤28 jours avant la randomisation ou anticipation de la nécessité d'une procédure chirurgicale majeure au cours de l'étude ou non-récupération des effets secondaires d'une telle procédure.
6. Maladie cardiovasculaire significative, telle qu'une maladie cardiaque (classe II ou supérieure de la New York Heart Association), un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédant la randomisation, ainsi que des arythmies instables (note : les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés), un angor instable, un angor d'apparition récente (commencé au cours des 3 derniers mois).
7. Hypertension non contrôlée définie par une pression artérielle systolique (PA) ≥150 mmHg ou une pression artérielle diastolique (PA) ≥100 mmHg, avec ou sans médicament antihypertenseur. Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive. Les patients présentant une élévation initiale de la pression artérielle (PA) sont éligibles si l'instauration ou l'ajustement d'un traitement antihypertenseur permet d'abaisser la pression artérielle afin de répondre aux critères d'admission.
8. Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant le début du traitement de l'étude) d'anticoagulants oraux ou parentéraux à pleine dose ou d'agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques (anticoagulation prophylactique autorisée, par exemple nouveaux anticoagulants oraux [apixaban, dabigatran, rivaroxaban], héparine LMW, ASA jusqu'à 300mg/qd).
9. Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident cérébro-vasculaire (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire ≤6 mois avant la randomisation.
10. En ce qui concerne l'éligibilité à une TACE adéquate, les patients présentant l'une ou l'autre des conditions suivantes sont exclus :
    • Antécédents d'anastomose bilio-entérique ou de procédure biliaire (par exemple, papillotomie endoscopique ou pose d'une endoprothèse biliaire) ou patients présentant une aérobilie
    • Obstruction biliaire centrale (canal intrahépatique droit ou gauche, canal hépatique commun, canal biliaire commun)
    • Occlusion cœliaque
11. Toute infection en cours > grade 2 NCI-CTCAE version 5.0. Note sur l'infection par le VIH, le VHB et le VHC : prendre également en compte les critères d'inclusion n° 15 et 16 et le critère d'exclusion n°
    18.Les patients co-infectés par le VHB et le VHC sont exclus, à moins qu'ils ne soient testés négatifs pour l'ARN du VHC par PCR.
12. Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant une médication.
13. Transplantation de moelle osseuse allogénique antérieure ou transplantation d'organe solide antérieure.
14. Présence ou antécédents de diathèse hémorragique ou toute hémorragie ou événement hémorragique >CTCAE grade 3 dans les 4 semaines précédant la randomisation.
15. Plaie, ulcère ou fracture osseuse ne cicatrisant pas.
16. Insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale.
17. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments de l'étude, à l'une des classes de médicaments de l'étude ou à l'un des excipients de la formulation, y compris des antécédents de réactions allergiques graves, anaphylactiques ou d'autres réactions d'hypersensibilité à des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion ; hypersensibilité connue aux produits cellulaires d'ovaires de hamster chinois ou à tout composant de la formulation de l'atezolizumab ou du bevacizumab.
18. Test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), avec l'exception suivante : les patients ayant un test VIH positif lors de la sélection sont éligibles, à condition qu'ils soient stables sous traitement antirétroviral, qu'ils aient un taux de CD4 > 200 cellules/µL, et qu'ils aient une charge virale indétectable.
19. Tuberculose active
20. Pneumopathie interstitielle avec signes et symptômes persistants au moment du consentement éclairé.
21. Histoire de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumonite), pneumonite médicamenteuse, pneumonite idiopathique, pneumonie organisatrice (c'est-à-dire bronchiolite oblitérante, pneumonie organisatrice cryptogénique), ou preuve de pneumonite active sur la tomodensitométrie (TDM) thoracique de dépistage.Note : Une histoire de pneumonite radique dans le champ de rayonnement (fibrose) est autorisée.
22. Protéinurie persistante de grade CTCAE 3 ou plus (> 3,5 g/24 heures, mesurée par le rapport protéines urinaires/créatinine sur un échantillon d'urine aléatoire).
23. Femmes enceintes ou allaitantes
24. Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, selon le jugement de l'investigateur, rendraient le patient inapte à participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec l'évaluation correcte de l'innocuité et de la toxicité des régimes prescrits.

25. Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, syndrome des anticorps antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite.

    Note : antécédents de maladie auto-immune.

26. L'éruption cutanée doit couvrir 10 % de la surface corporelle
27. La maladie est bien contrôlée au début de l'étude et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
28. Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente nécessitant l'utilisation de psoralène et de rayons ultraviolets A, de méthotrexate, de rétinoïdes, d'agents biologiques, d'inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ou de corticostéroïdes oraux ou de forte puissance au cours des 12 mois précédents.

29. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-α) dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude, ou anticipation de la nécessité d'un médicament immunosuppresseur systémique pendant le traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes :

    Les médicaments immunosuppresseurs systémiques ne sont pas autorisés dans l'étude.

    • Les patients qui ont reçu un immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique d'immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie aux produits de contraste) sont éligibles pour l'étude.
    • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (par exemple, de la fludrocortisone), des corticostéroïdes pour une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou de l'asthme, ou des corticostéroïdes à faible dose pour une hypotension orthostatique ou une insuffisance surrénale sont éligibles pour l'étude.
30. Utilisation de tout remède à base de plantes connu pour interférer avec le foie ou d'autres fonctions organiques majeures. Les patients doivent informer l'investigateur de tous les remèdes à base de plantes utilisés au cours de l'étude.
31. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les quatre semaines précédant le début de l'inscription, ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude ou dans les 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab, 6 mois après la dernière dose de bevacizumab, ou 1 mois après la dernière procédure TACE.
32. Histoire de tumeur maligne autre que le CHC dans les 3 ans précédant le dépistage, à l'exception des tumeurs malignes présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de SG à 5 ans >90%), telles que le carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate, le carcinome cutané non mélanique, le cancer de la prostate localisé, le carcinome canalaire in situ ou le cancer de l'utérus au stade I. D'autres cas similaires peuvent être envisagés après discussion avec les chercheurs principaux et le promoteur.
33. Réception d'un médicament expérimental dans les 28 jours précédant le début de l'étude
34. Patient ayant des antécédents significatifs de non-conformité aux régimes médicaux ou incapable d'accorder un consentement éclairé fiable ou patient souffrant d'abus de substances, de conditions médicales, psychologiques ou sociales susceptibles d'interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.