Essai randomisé comparant une stratégie de traitement d'entretien du pemphigus basée sur l'évolution des anticorps anti-desmogléines comme biomarqueurs d'activité infra clinique par rapport au traitement standard actuel (corticothérapie générale + rituximab)

RITUX4

Promoteur

CHU Rouen

Investigateur coordinateur

JOLY Pascal

Centre coordonnateur

Centre Hospitalier Universitaire Rouen

Population

Patients

Essais cliniques
Statut de l’essai

Inclusions en cours

À propos

Vous êtes actuellement suivi(e) par votre dermatologue pour un pemphigus. Cette maladie est rare (environ 2 nouveaux cas / million d'habitants). Elle atteint possiblement différentes muqueuses (bouches, nez, gorge, oesophage, et plus rarement les muqueuses génitales ou anales). Ces lésions muqueuses sont douloureuses entrainant des difficultés d’alimentation et parfois une perte de poids. Secondairement ou parfois dès le début de la maladie peuvent survenir des lésions cutanées sous forme de bulles superficielles et d’érosions douloureuses. Le pemphigus est une maladie bulleuse auto-immune, c’est-à-dire qu’elle est due à la production d’anticorps anormaux dans le sang qui vont se fixer sur la peau et les muqueuses et entraîner des lésions érosives douloureuses Pendant de nombreuses années, la cortisone à fortes doses a représenté le traitement de première intention du pemphigus. Ce traitement entrainait des effets secondaires importants (prise de poids, diabète, infections…) d’autant plus que le traitement à la cortisone devait être maintenu plus longtemps (en moyenne le plus souvent 2 à 3 ans voire plus longtemps du fait de la fréquence des récidives de la maladie lors de la diminution des doses de cortisone). Le Rituximab est un anticorps monoclonal qui s’administre en perfusion IV et qui détruit une catégorie de globules blancs appelés « lymphocytes B » qui sont les globules blancs produisant les anticorps anormaux responsables du pemphigus. Nous avons montré dans une étude récente que l’utilisation de Rituximab en première intention associée à un traitement raccourci (3 à 6 mois) par la cortisone permettait d’augmenter les taux de rémission complète après arrêt du traitement par la cortisone de 30% avec le traitement par cortisone seul à près de 90% lorsqu’on y associait du Rituximab. Du fait du raccourcissement du traitement par la cortisone, le nombre d’effets secondaires liés au traitement était deux fois moindre chez les malades traités par Rituximab que chez les malades traités par la cortisone seule. A la suite de cette étude Française, le Rituximab a été approuvé par les autorités de santé Américaines et Européennes comme traitement de première intention du pemphigus. Actuellement, le traitement de référence du pemphigus en France comporte donc deux perfusions initiales de Rituximab faites à 15 jours d’intervalle en début de traitement, puis deux perfusions dites « d’entretien » 12 et 18 mois plus tard. Cependant des rechutes du pemphigus peuvent survenir soit précocement (environ 25%) soit de façon retardée (jusqu’à 60%, 6 ans après le début du traitement). Deux attitudes thérapeutiques sont actuellement proposées. La première consiste à ne traiter les malades qu’après la survenue d’une rechute, ce qui a l’avantage d’éviter à un grand nombre de patients d’être retraités « pour rien » mais présente l’inconvénient pour les patients d’avoir le plus souvent à reprendre de la cortisone (en même temps que du Rituximab) pour traiter la rechute. La seconde option est de retraiter systématiquement tous les patients par du Rituximab tous les 6 mois puis tous les ans ensuite. Cette option est efficace, mais présente l’inconvénient majeur de traiter inutilement un grand nombre de patients en leur faisant courir le risque d’une immunosuppression profonde et prolongée liée aux perfusions répétées de Rituximab. Notre équipe a identifié des facteurs cliniques et biologiques (sur les prises de sang) permettant de prédire avec une bonne fiabilité le risque de rechute. La variation de ces facteurs tout au long de la prise en charge des malades, notamment l’évolution d’un type d’anticorps pathologique (anticorps anti-desmogléines), permet de prédire avec une bonne fiabilité les malades à haut risque de rechute, versus ceux ayant un faible risque de rechute. Objectif de l'essai clinique L’objectif de cet essai clinique est donc d’utiliser ces marqueurs prédictifs cliniques et biologiques pour identifier les malades à haut risque de rechute, et à les retraiter préventivement par du Rituximab de façon à éviter les rechutes et devoir reprendre de la cortisone. L’avantage de cette stratégie, si elle se révèle pertinente, serait triple : • Elle permettrait de ne retraiter que les malades à haut risque de rechute et pas les autres ; • Si les perfusions additionnelles de Rituximab proposées chez ces malades préviennent bien la survenue de rechute, cette stratégie évitera aux malades de rechuter et donc d’avoir à reprendre de la cortisone ; • Enfin, cette stratégie de retraitement « personnalisée » éviterait aux patients une immunosuppression prolongée liée à des perfusions d’entretien systématiques, ce qui pourrait diminuer les risques infectieux et aurait un cout financier moindre qu’une stratégie de retraitement systématique

Critères d'inclusion:

  • Âge ≥ 18 ans et ≤ 80 ans.
  • Formulaire de consentement éclairé signé (ou de la famille en cas d'impossibilité du consentement du patient).
  • PV ou PF nouvellement diagnostiquée, confirmée par la présence des éléments suivants : caractéristiques histologiques de l'acantholyse sur la biopsie de la peau ou des muqueuses, et dépôt d'IgG, du composant 3 du complément ou des deux sur la membrane des kératinocytes détecté par immunofluorescence directe sur la peau ou les muqueuses affectées.
  • Présence d'une maladie modérément à sévèrement active, définie par un score PDAI global > 1554
  • Patient capable de recevoir le traitement standard composé de corticostéroïdes (prednisone 1 mg/kg/jour PO) et de rituximab.
  • Les patients doivent être vaccinés contre Covid-19 avant de participer à l'étude. Il est recommandé que les patients soient vaccinés contre la grippe et Streptococcus pneumoniae et qu'ils reçoivent leur première injection (Prevenar 13) avant l'entrée dans l'étude.
  • Pour les femmes qui ne sont pas ménopausées (ménopause : ≥ 12 mois d'aménorrhée non induite par la thérapie) ou chirurgicalement stériles (absence d'ovaires et/ou d'utérus + salphingectomie bilatérale) et qui n'envisagent plus d'avoir des enfants : accord pour rester abstinentes ou utiliser deux méthodes de contraception adéquates, dont au moins une méthode avec un taux d'échec de <1% par an, pendant la période de traitement et pendant au moins 12 mois après la dernière dose du traitement de l'étude. Elles doivent avoir un résultat négatif à un test sanguin de bêta-HCG dans la semaine précédant la randomisation. L'abstinence n'est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel de la patiente. L'abstinence périodique (par exemple, les méthodes calendaires, d'ovulation, symptothermiques ou de postovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Les méthodes de barrière doivent toujours être complétées par l'utilisation d'un spermicide.

  • Pour les hommes : Stérilité chirurgicale ou engagement à rester abstinent ou à utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant au moins 12 mois après la dernière dose du traitement à l'étude, et engagement à ne pas faire de don de sperme pendant cette même période.

L'abstinence n'est acceptable que si elle correspond au mode de vie préféré et habituel du patient.

L'abstinence périodique (par exemple, les méthodes calendaires, d'ovulation, symptothermiques ou postovulatoires) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

  • Capable de se conformer au protocole de l'étude, selon le jugement de l'investigateur.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d'un régime de sécurité sociale (assurance maladie nationale).

Critères d'exclusion:

  • Patient non consentant ou ne pouvant être suivi régulièrement.
  • Diagnostic de pemphigus paranéoplasique ou preuve d'une autre maladie auto-immune à vésicules non-PV ou PF.
  • Contre-indication au rituximab commercialisé sous forme de concentré de 500 mg pour solution pour perfusion.
  • Contre-indication à la prednisone commercialisée sous forme de comprimés sécables de 20 mg.
  • Contre-indication à la méthylprednisolone commercialisée sous forme de poudre de 120 mg pour solution injectable.
  • Contre-indication au paracétamol commercialisé sous forme de solution à 10 mg/mL pour perfusion.
  • Contre-indication au maléate de dexchlorphéniramine commercialisé sous la forme d'une solution injectable de 5 mg/1mL.
  • Absence d'accès veineux périphérique
  • Grossesse ou allaitement
  • Maladie cardiovasculaire ou pulmonaire importante (y compris maladie pulmonaire obstructive)
  • Preuve d'une maladie concomitante nouvelle ou non contrôlée qui, selon le jugement de l'investigateur, empêcherait la participation du patient, y compris, mais sans s'y limiter, des troubles du système nerveux, rénaux, hépatiques, endocriniens, malins ou gastro-intestinaux.
  • Toute affection concomitante ayant nécessité un traitement par corticostéroïdes oraux ou systémiques dans les 12 semaines précédant la randomisation - à l'exclusion des traitements transitoires (tels qu'une corticothérapie prescrite pendant quelques jours pour une infection aiguë) et des traitements par corticostéroïdes chroniques avec une dose de prednisone / prednisolone ≤20 mg/jour, (ces derniers patients restent éligibles pour participer à l'étude).
  • Traitement par Ig IV, plasmaphérèse ou autre procédure similaire dans les 8 semaines précédant la randomisation.
  • Les patients ayant reçu un traitement immunosuppresseur (tel que la ciclosporine, le mycophénolate mofétil, l'azathioprine administrée à une dose efficace pour toute autre pathologie que le Pemphigus, ou tout autre traitement potentiellement actif sur les lésions de Pemphigus (anti-TNF) dans les 4 semaines précédant l'inclusion dans l'étude.
  • Traitement par cyclophosphamide dans les 12 semaines précédant la randomisation.
  • Patients ayant un test sanguin positif pour le VIH
  • Déficit immunitaire sévère hérité ou acquis
  • Infection active connue, quelle qu'elle soit (à l'exception des infections fongiques du lit de l'ongle) ou tout épisode majeur d'infection nécessitant une hospitalisation ou un traitement par anti-infectieux IV dans les 4 semaines précédant la sélection, ou la fin des anti-infectieux oraux dans les 2 semaines précédant la randomisation. L'entrée dans cette étude peut être reconsidérée une fois que l'infection a complètement disparu.
  • Les patients atteints d'un cancer actuellement traité, y compris les tumeurs solides, les hémopathies malignes et les carcinomes (à l'exception des cellules basales de la peau et des carcinomes épidermoïdes de la peau qui peuvent être facilement guéris par une excision standard).
  • Les patients ayant des antécédents (< 5 ans) de cancer, y compris les tumeurs solides, les hémopathies malignes et les carcinomes (à l'exception de l'excision complète des cellules basales de la peau et du carcinome épidermoïde de la peau qui ont été excisés et guéris) NB : Les patients dont le cancer est guéri et qui n'ont plus de traitement anticancéreux doivent être orientés vers un oncologue avant de participer à l'étude.
  • Les patients dont le cancer est guéri et qui n'ont plus de traitement anticancéreux doivent être adressés à un oncologue avant de participer à l'étude.
  • Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la randomisation, à l'exception de la chirurgie diagnostique.
  • Traitement par rituximab ou thérapie ciblant les cellules B (par exemple, anti-CD20, anti-CD22 ou anti-BLyS) dans les 12 mois précédant la randomisation.
  • Traitement par un vaccin vivant ou atténué dans les 28 jours précédant la randomisation. Il est recommandé d'examiner attentivement le carnet de vaccination du patient et la nécessité d'une immunisation avant l'entrée dans l'étude.
  • Anomalie biologique majeure qui, selon le jugement de l'investigateur, empêcherait la participation du patient,
  • Résultats positifs au test de dépistage de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), de l'anticorps de base de l'hépatite B (HBcAb) ou du virus de l'hépatite C (HCV).
  • Participation à un autre essai clinique interventionnel dans les 28 jours précédant la randomisation et pendant l'étude.
  • Personne privée de liberté par décision administrative ou judiciaire ou placée sous protection judiciaire (tutelle ou curatelle)
Se porter volontaire pour l’essai

Établissement(s) recruteur(s)

  • AP-HP - Hôpital Avicenne

    Adresse :

    125 rue de Stalingrad
    93009 BOBIGNY CEDEX
    France

  • AP-HP - Hôpital Bichat

    Adresse :

    46 rue Henri Huchard
    75877 PARIS CEDEX18
    France

  • AP-HP - Hôpital Cochin

    Adresse :

    27 rue du Faubourg Saint Jacques
    75679 PARIS CEDEX14
    France

  • AP-HP - Hôpital Henri Mondor-Albert Chenevier

    Adresse :

    51 avenue Mal de Lattre de Tassigny
    94010 CRETEIL CEDEX
    France

  • AP-HP - Hôpital Saint Louis

    Adresse :

    1 avenue Claude Vellefaux
    75475 PARIS CEDEX10
    France

Contacter l'équipe de coordination de l'essai

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