Etude d’augmentation de dose et d’expansion évaluant la sécurité d’emploi et l’efficacité du xl092 en association avec des agents immunooncologiques chez des patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques non résécables

Critères d'inclusion:

• Tumeur solide confirmée cytologiquement ou histologiquement, non résécable, localement avancée ou métastatique.
• Cohortes à dose croissante : sujets atteints d'une tumeur solide non résécable ou métastatique et pour laquelle il n'existe pas de thérapies prolongeant la vie ou les thérapies disponibles sont intolérables ou ne sont plus efficaces.
• Cohorte d'expansion 1 (ccRCC) : sujets atteints d'un carcinome à cellules rénales (RCC ) avancé ou métastatique non résécable avec une composante à cellules claires qui n'ont pas reçu de traitement systémique antérieur.
  • Remarque : un adjuvant ou un néoadjuvant non ciblé sur le VEGF est autorisé si la récidive de la maladie est survenue 6 mois après la dernière dose.
• Cohorte d'expansion 2 (ccRCC) : sujets atteints d'un RCC avancé ou métastatique non résécable avec une composante à cellules claires.
  • Doit avoir progressé radiographiquement après une thérapie combinée consistant en un mAb ciblant PD-1/PD-L1 avec un VEGFR-TKI ou un mAb ciblant PD-1 avec un mAb CTLA-4 comme ligne de traitement précédente.
  • Ne doit pas avoir reçu plus d’un traitement anticancéreux systémique antérieur pour un carcinome rénal avancé ou métastatique non résécable.
• Cohorte d’expansion 3 (mCRPC) : hommes atteints d’adénocarcinome métastatique de la prostate.
  • Doit avoir progressé pendant ou après une nouvelle hormonothérapie (NHT) administrée pour un cancer de la prostate localement avancé (T3 ou T4) ou métastatique sensible à la castration (CSPC), un CRPC M0 ou un mCRPC.
• Cohorte d'expansion 4 (UC, naïfs d'ICI) : sujets atteints d'un carcinome à cellules transitionnelles non résécable, localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement de l'urothélium (y compris le bassinet du rein, l'uretère, la vessie ou l'urètre).
  • Doit avoir progressé pendant ou après un traitement combiné de première intention à base de platine, y compris les sujets ayant reçu un traitement néoadjuvant ou adjuvant contenant du platine avec une récidive de la maladie 12 mois après la fin du dernier traitement.
  • Ne doit pas avoir reçu plus d’une ligne antérieure de traitement anticancéreux systémique pour une maladie non résécable, localement avancée ou métastatique.
• Cohorte d'expansion 5 (CU, ayant déjà subi une ICI) : sujets atteints d'un carcinome à cellules transitionnelles non résécable, localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement de l'urothélium (y compris le bassinet du rein, l'uretère, la vessie ou l'urètre).
  • Doit avoir progressé pendant ou après une thérapie ICI ciblant PD-1/PD-L1 antérieure administrée en monothérapie, en thérapie combinée, en thérapie d'entretien ou en thérapie adjuvante.
  • Ne doit pas avoir reçu plus de 2 lignes antérieures de traitement anticancéreux systémique pour une maladie avancée ou métastatique non résécable.
• Cohorte d'expansion 6 (nccRCC) : sujets atteints d'un nccRCC avancé ou métastatique non résécable des sous-types suivants : papillaire, RCC non classé et associé à une translocation, déficient en FH et déficient en SDH. Parmi les sous-types histologiques éligibles, les caractéristiques sarcomatoïdes sont autorisées.
  • Aucun traitement anticancéreux systémique antérieur n'est autorisé, à l'exception d'un traitement adjuvant ou néoadjuvant si une récidive de la maladie est survenue au moins 6 mois après la dernière dose.
• Cohorte d'expansion 7 (CHC) : sujets atteints d'un CHC localement avancé ou métastatique et/ou non résécable qui ne répond pas à un traitement curatif ou à une thérapie locorégionale.
• Cohorte d'expansion 8 (NSCLC) : sujets atteints d'un Cancer du poumon non à petites cellules non squameux de stade IV avec une expression positive de PD-L1 (score de proportion tumorale [TPS] 1-49 %) et sans traitement anticancéreux systémique antérieur pour une maladie métastatique.
• Cohorte d'expansion 9 (NSCLC) : sujets atteints d'un Cancer du poumon non à petites cellules non squameux de stade IV qui ont progressé radiologiquement après un traitement antérieur par un inhibiteur du point de contrôle immunitaire (anti-PD-1 ou anti-PD-L1) pour une maladie métastatique.
• Cohorte d'expansion 10 (CCR) : sujets atteints d'un adénocarcinome du côlon ou du rectum non résécable, localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement.
• Cohorte d'expansion 11 (HNSCC) : Sujet atteint d'un Carcinome épidermoïde de la tête et du cou inopérable, réfractaire, récurrent ou métastatique de la cavité buccale, de l'oropharynx, de l'hypopharynx et du larynx. Score positif combiné PD-L1 (CPS) ≥ 1.
• Cohorte d'expansion 12 (ccRCC) : sujets atteints d'un RCC avancé ou métastatique non résécable avec une composante à cellules claires, y compris les sujets qui présentent également une caractéristique sacromatoïde.
  • Ne doit pas avoir reçu plus de deux lignes antérieures de traitement anticancéreux systémique pour un carcinome rénal avancé ou métastatique non résécable
• Cohorte d'expansion 13 (ccRCC) : sujets atteints d'un CCR avancé ou métastatique non résécable avec une composante claire, y compris les sujets qui présentent également une caractéristique sacromatoïde.
• Pour toutes les cohortes d’expansion, à l’exception de la cohorte 3 : maladie mesurable selon RECIST 1.1 telle que déterminée par l’investigateur.
• Pour les cohortes d'expansion 1 à 11 uniquement : matériel tumoral archivé, s'il est disponible, ou tissu tumoral frais s'il peut être obtenu en toute sécurité.
• Rétablissement de l'état initial ou ≤ grade 1 selon les critères de terminologie commune pour les événements indésirables (CTCAE) v5 à partir d'EI(s) liés à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient jugés cliniquement non significatifs par l'investigateur et/ou stables sous traitement de soutien.
• Indice de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70 %.
• Fonctionnement adéquat des organes et de la moelle osseuse.
• Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d’utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces.
• Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes au moment du dépistage.

Critères d’exclusion :

• Pour toutes les cohortes d'escalade de dose : traitement antérieur par XL092. Pour toutes les cohortes d'expansion : traitement antérieur par XL092, nivolumab, ipilimumab ou relatlimab avec les exceptions suivantes : un traitement antérieur ciblant PD-1/PD-L1, LAG-3 et CTLA-4 pour une maladie localement avancée ou métastatique est autorisé pour la cohorte 2 (ccRCC), la cohorte 5 (RCH), la cohorte 9 (NSCLC) et la cohorte 12 (ccRCC), et un traitement antérieur dans un contexte néoadjuvant ou adjuvant est autorisé pour la cohorte 13 (ccRCC).
• Pour toutes les cohortes d'escalade de dose et la cohorte d'expansion 2 (ccRCC), 3 (mCRPC), cohorte 5 (UC), cohorte 9 (NSCLC), cohorte 10 (CRC) et cohorte 12 : réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Pour la cohorte 3 (mCRPC) : réception d'abiratérone dans la semaine ; cyprotérone dans les 10 jours ; ou réception de flutamide, nilutamide, bicalutamide, enzalutamide ou d'autres inhibiteurs des récepteurs aux androgènes dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Pour toutes les cohortes d'escalade de dose et la cohorte d'expansion 2 (ccRCC), la cohorte 3 (mCRPC), la cohorte 5 (UC), la cohorte 9 (NSCLC) et la cohorte 10 (CRC) et la cohorte 12 : réception de tout type d'anticorps anticancéreux ou de chimiothérapie systémique dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Tout médicament complémentaire (par exemple, suppléments à base de plantes ou médicaments traditionnels chinois) pour traiter la maladie à l’étude dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l’étude.
• Radiothérapie externe antérieure pour métastases osseuses dans les 2 semaines, pour d'autres sites tumoraux dans les 4 semaines et thérapie antérieure au radium-223 dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, sauf indication contraire.
• Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne, sauf si elles sont correctement traitées par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris radiochirurgie) et stables pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude.
• Anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux, à l'exception des inhibiteurs directs du facteur Xa spécifiés.
• Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose.
• Maladie intercurrente ou récente importante, non contrôlée.
• Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 460 ms pour les femmes et > 450 ms pour les hommes par électrocardiogramme (ECG) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Sujets présentant une insuffisance surrénalienne insuffisamment traitée.
• Femelles enceintes ou allaitantes.
• Toute autre tumeur maligne active dans les deux ans précédant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des cancers cutanés superficiels ou des tumeurs localisées de bas grade considérées comme guéries et non traitées par thérapie systémique. Le cancer de la prostate diagnostiqué fortuitement est autorisé s'il est évalué comme étant de stade ≤ T2N0M0 et avec un score de Gleason ≤ 6.
• Pour la cohorte 2 (ccRCC, 2L) : réception d'une trithérapie antérieure comprenant un VEGFR-TKI, un mAb ciblant PD1 et un mAb CTLA-4.
• Pour la cohorte 3 (mCRPC) : Réception d'une chimiothérapie à base de taxane pour mCRPC.
• Pour la cohorte 4 (UC, naïfs d'ICI) : sujets ayant présenté une récidive dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant anti-PD-(L)1.
• Pour la cohorte 6 (nccRCC, 1L) : sujets atteints d'un carcinome médullaire rénal chromophobe ou d'un nccRCC à canal collecteur pur.
• Pour la cohorte 7 (HCC) :
  • Encéphalopathie hépatique (EH) documentée dans les 6 mois précédant la première dose.
  • Ascite cliniquement significative (c'est-à-dire une ascite nécessitant une paracentèse ou une escalade de diurétiques) dans les 6 mois précédant la randomisation.
  • Sujets ayant reçu un traitement anticancéreux local, y compris une chirurgie, une PEI, une RFA, une MWA, une chimioembolisation transartérielle (TACE) ou une radioembolisation transartérielle (TARE) dans les 28 jours précédant la première dose.
  • Sujets atteints d'un carcinome fibrolamellaire connu, d'un CHC sarcomatoïde ou d'un cholangiocarcinome hépatocellulaire mixte
• Pour la cohorte 10 (CRC, 2L+) : Réception d'un traitement antérieur par régorafénib et/ou trifluridine + tipiracil (TAS-102).
• Pour la cohorte 11 (HNSCC) : Site tumoral primaire de la région nasopharyngée.
• Pour les cohortes 1 (ccRCC, 1L), 2 (ccRCC, 2L), 4, 5 (UC), 7 (HCC), 8 (NSCLC 1L PD-L1 faible), 9 (NSCLC, 2L+), 10 (CRC, MSS, 2L+) et 11 (HNSCC) :
  • Troponine T (TnT) ou I (TnI) > 2 × LSN institutionnel.