Etude de phase 1, multicentrique, ouverte du rem-422, un dégradeur d'arnm myb, chez des patients atteints de LAM récidivante ou réfractaire ou de SMDde haut risque

Critères d'inclusion:

1. Patient en mesure de fournir un consentement éclairé.
2. Patient adulte

3. Critères de maladie :

   Diagnostic confirmé histologiquement de

   1. LAM R/R, définie comme une rechute après transplantation, une deuxième rechute ou une rechute ultérieure, réfractaire au traitement initial d'induction ou de réinduction ou au traitement initial avec des combinaisons à base d'agents hypométhylants (HMA), une rechute après le traitement initial, ou autrement considérée comme rechute ou réfractaire selon l'avis de l'investigateur.
   2. SMD à haut risque et à très haut risque (VHR) (risque plus élevé) selon l'International Prognostic Scoring System-Revised (IPSS-R) et/ou l'International Prognostic Scoring System-Molecular (IPSS-M).
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
5. Accepter de subir des prélèvements sanguins et de moelle osseuse en série.
6. Les participants doivent avoir terminé un traitement systémique non expérimental au moins 14 jours avant le début du REM-422. L'hydroxyurée est autorisée pour contrôler les blastes leucémiques périphériques avant l'inscription et jusqu'à 28 jours après le début du REM-422.
7. Les toxicités du traitement antérieur doivent être stables ou rétablies à un niveau ≤ Grade 1.
8. Les participants doivent être capables d'avaler et de retenir les médicaments administrés par voie orale.
9. Saturation en oxygène > 92% à l'air ambiant ou jusqu'à 2 L/min d'oxygène supplémentaire par canule nasale avec une dyspnée ≤ Grade 1.
10. Les personnes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test sérique de la gonadotrophine chorionique bêta-humaine.
11. Les personnes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception acceptables et efficaces et de ne pas faire de don d'ovules entre la sélection et 6 mois après l'arrêt du REM-422. Les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale ou ablative ou qui sont ménopausées depuis ≥ 2 ans ne sont pas considérées comme étant en âge de procréer.
12. Les hommes doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception acceptables et efficaces et doivent accepter de ne pas faire de don de sperme à partir du début du traitement par REM-422 jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement par REM-422.
13. Fonctionnement adéquat des organes et paramètres de laboratoire

Critères d'exclusion:

1. Leucémie active du système nerveux central (SNC) ou diagnostic confirmé de leucémie du SNC.
2. Le patient a subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans les 60 jours précédant la première dose de REM-422 ou reçoit un traitement immunosuppresseur après la GCSH au moment de la sélection, ou présente une GVHD nécessitant un traitement systémique (les stéroïdes topiques pour la GVHD cutanée en cours sont autorisés).
3. Présenter des complications immédiates graves de la leucémie mettant en jeu le pronostic vital, telles qu'une hémorragie incontrôlée, une pneumonie avec hypoxie ou une septicémie, et/ou une coagulation intravasculaire disséminée.
4. Hypersensibilité connue ou contre-indication à l'un des composants du REM-422 ou à des médicaments chimiquement apparentés au REM-422 ou à ses excipients.
5. Infection active cliniquement significative. Note : Les patients souffrant d'une infection urinaire simple ou d'une pharyngite bactérienne non compliquée répondant à un traitement actif sont autorisés. Note : Les patients recevant des antibiotiques par voie intraveineuse (IV) ≤ 7 jours avant l'inscription sont exclus (les antibiotiques prophylactiques, les antiviraux ou les antifongiques sont autorisés).
6. Preuve d'une infection active par le VIH.
7. Preuve d'une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC).
8. Déficit immunitaire primaire.

9. Besoin actuel ou prévu d'une corticothérapie systémique quotidienne ≥ 10 mg d'équivalent prednisone.

   Note : Les patients qui reçoivent des corticostéroïdes topiques ou inhalés avec une absorption systémique minimale sont éligibles pour l'inscription et peuvent continuer avec une utilisation minimale de corticostéroïdes tant qu'ils ont une dose stable.

10. Vaccin vivant ≤ 6 semaines avant le début du REM-422.
11. Utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A (à l'exception des antifongiques azolés) ou d'inducteurs du CYP3A.
12. Médicaments réduisant l'acidité gastrique, tels que les antagonistes des récepteurs H2 (ex : ranitidine, famotidine) et les inhibiteurs de la pompe à protons (ex : oméprazole, ésoméprazole) dans les 7 jours précédant le début de l'administration du REM-422 ou pendant l'étude.
13. Être actuellement enceinte, avoir l'intention de tomber enceinte pendant la durée de l'étude ou être en train d'allaiter.
14. dysphagie, syndrome de l'intestin court, gastroparésie ou toute autre condition limitant l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale de médicaments administrés par voie orale.
15. Utilisation actuelle de médicaments interdits ≤ 1 semaine avant le début du REM-422.
16. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative :
17. A subi une intervention chirurgicale majeure (ouverture d'une barrière mésenchymateuse telle que la cavité pleurale, le péritoine ou les méninges ou interventions chirurgicales nécessitant une anesthésie générale) ≤ 4 semaines avant l'inscription.
18. Antécédents de transplantation d'organe nécessitant l'utilisation d'agents immunosuppresseurs.
19. Antécédents ou maladie auto-immune actuelle nécessitant un traitement systémique (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse, polyarthrite rhumatoïde, lupus systémique).
20. Radiothérapie ≤ 7 jours avant le début du REM-422.
21. Autre tumeur maligne concomitante ou antérieure ≤ 2 ans avant l'inscription, à l'exception des tumeurs malignes traitées de manière curative, y compris le cancer de la peau basocellulaire ou squameuse, le cancer du sein, le néoplasme intraépithélial de la prostate et le carcinome in situ du col de l'utérus.
22. Recevoir tout autre traitement expérimental pour quelque indication que ce soit ≤ 3 semaines avant l'inscription.
23. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec l'évaluation du REM-422 ou l'interprétation de la sécurité du participant ou des résultats de l'étude.