Etude de phase 2 randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, évaluant l'efficacité, l'innocuité, la tolérance, la pharmacodynamique et la pharmacocinétique du bia 28-6156 chez
des patients atteints de la maladie de parkinson présentant un variant pathogène du gène de la glucocérébrosidase (gba1)

Critères d'inclusion:

Les patients qui satisfont à tous les critères suivants seront éligibles pour la partie A (dépistage génétique) de l'étude :

• Le sujet est âgé de ≥35 et ≤80 ans au moment du consentement éclairé.
• Le sujet a un diagnostic clinique de MP depuis au moins 1 an et pas plus de 7 ans avant le début du dépistage (pour la partie A), tel que confirmé par un neurologue en utilisant les critères MDS pour la maladie de Parkinson.
• Le sujet a un score de Hoehn et Yahr modifié ≤2,5.
• Le sujet reçoit un traitement symptomatique pour la MP.
• Le sujet est capable de donner un consentement éclairé signé.

Les sujets qui satisfont à tous les critères suivants seront éligibles pour la partie B (traitement en double aveugle) de l'étude :

• Consentement éclairé - Le sujet est capable de donner un consentement éclairé signé.
• Le sujet présente une variante connue associée au risque d'ACS-PD (telle que déterminée dans la partie A [dépistage génétique] de cette étude).
• Le sujet a un score ≥22 sur l'échelle d'évaluation cognitive de Montréal (MoCA).
• Le sujet ne présente pas de fluctuations motrices sévères ou de dyskinésies invalidantes selon le jugement clinique de l'investigateur.
• Le sujet a pris des doses stables de médicaments contre la MP pendant au moins 30 jours (au moins 60 jours pour la rasagiline) avant le début de la sélection dans la partie B (traitement en double aveugle).
• Le sujet est en mesure de respecter les restrictions de l'étude.
• Le sujet a un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 40 kg/m².
• S'il s'agit d'un homme sexuellement actif ou d'une femme en âge de procréer, le sujet accepte d'utiliser un moyen de contraception très efficace ou de rester abstinent pendant l'essai et pendant 30 jours après la dernière dose d'IMP. Abstinence totale des rapports sexuels s'il s'agit du mode de vie habituel et préféré du sujet ; ou partenaire sexuel ayant subi une stérilisation chirurgicale (par exemple, ligature des trompes, hystérectomie et/ou ovariectomie bilatérale, vasectomie).

Critères d'exclusion:

• Les personnes qui ne satisfont pas aux critères d'inclusion de la partie A (dépistage génétique) seront exclues.

Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants pour la partie B (traitement en double aveugle) ne sont pas éligibles pour l'étude.

• Le sujet est atteint de la maladie de Gaucher (MG), telle que définie par des signes et symptômes cliniques (c'est-à-dire hépatosplénomégalie, cytopénie, maladie du squelette), et/ou des antécédents médicaux de déficit marqué de l'activité de la GCase compatible avec la MG.
• Le sujet est homozygote pour une variante pathogène de GBA1 qui est connue pour être associée à la GD ou hétérozygote composé pour 2 allèles qui sont connus pour être associés à la GD.
• Le sujet est porteur d'une variante pathogène LRRK2 associée à la MP.
• Le sujet présente un parkinsonisme atypique ou secondaire d'après ses antécédents médicaux ou d'après l'avis de l'investigateur. Le parkinsonisme atypique comprend, sans s'y limiter, les diagnostics de paralysie supranucléaire progressive, de syndrome cortico-basal et d'atrophie du système multiple. Le parkinsonisme secondaire comprend le parkinsonisme d'origine médicamenteuse, toxinique, post-infectieuse, post-traumatique ou vasculaire.
• Le sujet a des antécédents (dans les 60 jours précédant le début de la sélection) ou doit subir prochainement une intervention chirurgicale majeure qui pourrait interférer avec la conduite de l'étude ou pour laquelle le traitement pourrait interférer avec la conduite de l'étude, ou qui présenterait un risque inacceptable pour le sujet selon l'opinion de l'investigateur.
• Le sujet souffre d'une maladie ou d'une affection active ou chronique autre que la MP qui pourrait interférer avec la conduite de l'étude ou pour laquelle le traitement pourrait interférer avec la conduite de l'étude ou qui présenterait un risque inacceptable pour le sujet selon l'opinion de l'investigateur sur la base des antécédents médicaux, de l'examen physique, des signes vitaux, de l'ECG à 12 dérivations ou des tests de laboratoire clinique. Des écarts mineurs des valeurs de laboratoire par rapport à la plage normale peuvent être acceptés si l'investigateur juge qu'ils n'ont pas ou peu d'importance clinique.
• Le sujet a des antécédents récents (6 derniers mois) d'abus de substances addictives (alcool, substances illégales), consomme actuellement >21 unités d'alcool par semaine, ou est un utilisateur récréatif régulier de sédatifs, d'hypnotiques, de tranquillisants ou de tout autre agent addictif selon l'opinion de l'investigateur.
• Le sujet présente un test positif pour les drogues d'abus lors de la sélection ou avant l'administration de la première dose du médicament expérimental (IMP) que l'investigateur juge cliniquement pertinent. Un test positif au tétrahydrocannabinol (THC) est un critère d'exclusion. Un test positif aux cannabinoïdes (ne contenant pas de THC) n'est pas une exclusion si le sujet est un utilisateur récréatif (pas un abuseur) de cannabinoïdes, de l'avis de l'investigateur, et s'il accepte de s'abstenir de consommer des cannabinoïdes dans les 12 heures précédant les visites de l'étude. Un dépistage positif attribué à un médicament de prescription autorisé ne constitue pas une exclusion mais doit faire l'objet d'un accord avec le moniteur médical.
• Le sujet est actuellement enceinte, envisage une grossesse pendant la durée de l'étude ou allaite.
• Le sujet utilise un inhibiteur ou un inducteur puissant du CYP3A4 au moment de la sélection pour la partie B (traitement en double aveugle).
• Le sujet utilise un substrat de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) (par exemple, pravastatine, rosuvastatine, glyburide) au moment de la sélection pour la partie B (traitement en double aveugle).
• Le sujet a utilisé l'un des médicaments suivants dans les 60 jours précédant la ligne de base : antipsychotiques typiques ou atypiques (y compris, mais sans s'y limiter, la clozapine, la pimavansérine, l'olanzapine, la rispéridone et l'aripiprazole), métoclopramide, prochlorpérazine, méthyldopa, tétrabénazine, deutétrabénazine, valbénazine ou réserpine.
• Le sujet a été vacciné dans les 14 jours précédant l'administration de la première dose d'IMP.
• Le sujet a des antécédents de stimulation cérébrale profonde (SCP), de procédures lésionnelles (c.-à-d. thalamotomie) ou d'ultrasons focalisés, ou prévoit d'entreprendre un traitement de thérapie génique pour la MP, ou d'utiliser une formulation de perfusion intestinale ou de perfusion sous-cutanée continue de médicaments pour la MP.
• Le sujet participe actuellement ou a participé à une étude sur un médicament expérimental dans les 3 mois ou 5 demi-vies, selon la durée la plus longue, à une étude sur un dispositif thérapeutique dans les 3 mois précédant la première dose d'IMP, ou a déjà participé à un essai de thérapie génique. La participation simultanée à une étude d'observation est acceptable.
• Le sujet présente un résultat positif au test de dépistage de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), de l'anticorps du virus de l'hépatite C (anti-VHC) ou du virus de l'immunodéficience humaine 1 (VIH-1) ou 2 (VIH-2). Si le test réflexe de l'ADN de l'hépatite B ou du VHC est négatif, le sujet peut être éligible pour l'étude.
• Le sujet présente une insuffisance rénale définie par un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) de \<60 ml/min lors de la sélection.
• Le sujet présente une cirrhose (Child-Pugh A, B ou C) ou l'une des valeurs de laboratoire suivantes lors de la sélection : alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) sérique >2 fois la limite supérieure de la normale (ULN) ou bilirubine >2 × ULN, sauf si le sujet est atteint de la maladie de Gilbert connue ou suspectée.
• Le sujet présente un intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque par la méthode de Fridericia (QTcF) d'une valeur de >450 msec s'il s'agit d'un homme ou de >470 msec s'il s'agit d'une femme au moment de la sélection.
• Le sujet répond positivement à la question 4 ou 5 de l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) sur la base des 6 derniers mois ou, de l'avis de l'investigateur, présente un risque sérieux de suicide au moment de la sélection.
• Le sujet a eu un résultat positif au test de dépistage du coronavirus-2 lié au syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) (tout type) dans les 30 jours précédant la signature du consentement éclairé pour la partie B (traitement en double aveugle) ou présente simultanément 2 symptômes ou plus (par exemple, mal de gorge, toux, fièvre) qui, de l'avis de l'investigateur, sont compatibles avec une infection par le coronavirus 2019 (COVID-19) (non testé).
• Le sujet présente des antécédents cliniques compatibles avec une infection antérieure par le COVID-19 et ne s'est pas complètement rétabli, conservant des symptômes non spécifiques tels que, par exemple, la fatigue, l'essoufflement, les difficultés de concentration, les troubles du sommeil, la fièvre, l'anxiété et la dépression.
• Le sujet a déjà reçu le BIA 28-6156 ou présente une allergie ou une hypersensibilité connue au BIA 28-6156 ou à l'un des composants de la formulation.
• Le sujet n'est pas un candidat approprié pour recevoir le BIA 28-6156 ou est incapable ou peu susceptible de se conformer au calendrier de dosage ou aux évaluations de l'étude, selon le jugement de l'investigateur.