Étude de phase 2a/2b, en ouvert (phase 2a), puis randomisée contre placebo en double aveugle (phase 2b), multicentrique, de l'efficacité et l'innocuité de l'AG-946 chez des patients atteints de Syndrome Myélodysplasique de faible risque avec anémie

Critères d'inclusion:

Phase 2a

1. Âgés d'au moins 18 ans au moment de donner leur consentement éclairé;
2. Diagnostic documenté de syndromes myélodysplasiques (SMD) selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) (Arber et al, 2016), qui répond à la classification IPSS-R (Revised International Prognostic Scoring System) de maladie à faible risque (score de risque : ≤3,5) et 5 % de blastes tel que déterminé par la biopsie/aspirat de moelle osseuse du participant au cours de la période de dépistage ;
3. Non transfusé ou avec une faible charge transfusionnelle (LTB), sur la base des antécédents de transfusion du dossier médical du participant, selon les critères révisés de l'International Working Group (IWG) 2018 :
   • Non transfusé (NTD) : 3 unités de globules rouges (GR) au cours de la période de 16 semaines précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude et aucune transfusion au cours de la période de 8 semaines précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude, ou
   • Faible charge transfusionnelle : 3 à 7 unités de globules rouges dans la période de 16 semaines avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude et 4 unités de globules rouges dans la période de 8 semaines avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude;
4. Une concentration d'hémoglobine (Hb) 11,0 grammes par décilitre (g/dL) au cours de la période de dépistage de 4 semaines;
5. score de performance de  Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) :  0, 1, ou 2
6. Si vous prenez un traitement de chélation du fer, la dose du traitement de chélation du fer doit être stable et avoir commencé ≥56 jours avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude;
7. Les femmes en âge de procréer doivent s'abstenir de toute activité sexuelle susceptible d'entraîner une grossesse dans le cadre de leur mode de vie habituel ou accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace à partir du moment où elles donnent leur consentement éclairé, tout au long de l'étude et pendant 28 jours après l'administration de la dernière dose du médicament à l'étude ; si la méthode de contraception hautement efficace est une contraception hormonale, une méthode de barrière acceptable doit également être utilisée. Les hommes dont les partenaires sont des WOCBP doivent s'abstenir de toute activité sexuelle susceptible d'entraîner une grossesse dans le cadre de leur mode de vie habituel ou accepter d'utiliser un préservatif à partir du moment où ils donnent leur consentement éclairé, pendant toute la durée de l'étude et pendant les 28 jours qui suivent la dernière dose du médicament à l'étude.
8. Le participant doit donner son consentement éclairé par écrit avant toute procédure liée à l'étude et accepter de se conformer à toutes les procédures de l'étude pendant toute sa durée.

Phase 2b

1. Au moins 18 ans au moment de fournir le consentement éclairé;
2. Diagnostic documenté de syndromes myélodysplasiques selon la classification de l'OMS (Arber et al, 2016), qui répond à la classification IPSS-R de maladie à faible risque (score de risque : ≤3,5) et 5 % de blastes tel que déterminé par la biopsie/aspirat de moelle osseuse du participant au cours de la période de dépistage ;

3. Avec LTB, ou charge transfusionnelle élevée (HTB), sur la base des antécédents de transfusion du dossier médical du participant, selon les critères révisés de l'IWG 2018 :

   Les critères de l'IWG 2018 sont les suivants.

   1. LTB : 3 à 7 unités de GR provenant d'au moins 2 épisodes de transfusion au cours de la période de 16 semaines précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude ET 4 unités de GR au cours de la période de 8 semaines précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude, ou
   2. HTB : ≥8 unités de GR dans la période de 16 semaines précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude ET ≥4 unités de GR dans la période de 8 semaines précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude

   Si la charge transfusionnelle d'un participant n'entre pas dans la catégorie LTB ou HTB, telle que définie par les critères IWG 2018, la charge transfusionnelle sera catégorisée en fonction de ses antécédents transfusionnels au cours de la période de 16 semaines précédant l'administration de la première dose de médicament à l'étude.

4. Concentration d'Hb avant transfusion disponible pour un minimum de 2 et au moins la moitié (50 %) des transfusions reçues au cours de la période de 16 semaines précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude
5. Une concentration d'Hb 10,0 g/dL pendant la période de dépistage de 4 semaines;
6. Jusqu'à 2 thérapies antérieures comprenant des agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) (par exemple, érythropoïétine [EPO], EPO + facteur stimulant les colonies de granulocytes [G-CSF]) et/ou luspatercept;
7. Score de performance de l'ECOG de 0, 1 ou 2;
8. Si vous prenez un traitement par chélation du fer, la dose de ce traitement doit être stable et avoir commencé ≥56 jours avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude;
9. Les WOCBP doivent s'abstenir de toute activité sexuelle susceptible d'entraîner une grossesse dans le cadre de leur mode de vie habituel ou accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace, à partir du moment où elles donnent leur consentement éclairé, tout au long de l'étude et pendant 28 jours après l'administration de la dernière dose du médicament à l'étude ; si la méthode de contraception hautement efficace est une contraception hormonale, une méthode de barrière acceptable doit alors être utilisée. Les hommes dont les partenaires sont des WOCBP doivent s'abstenir de toute activité sexuelle susceptible d'entraîner une grossesse dans le cadre de leur mode de vie habituel ou accepter d'utiliser un préservatif à partir du moment où ils ont donné leur consentement éclairé pendant toute la durée de l'étude et pendant 28 jours après la dernière dose du médicament de l'étude.
10. Le participant doit donner son consentement éclairé par écrit avant toute procédure liée à l'étude et accepter de se conformer à toutes les procédures de l'étude pendant toute sa durée.

Critères d'exclusion:

Phase 2a

1. Antécédents connus de leucémie myéloïde aiguë (LMA) ;
2. Syndrome Myélodysplasique secondaire (SMD)°, défini comme un SMD dont on sait qu'il est apparu à la suite d'une lésion chimique ou d'un traitement par chimiothérapie et/ou radiothérapie pour d'autres maladies ;
3. Exposition antérieure à un activateur de la pyruvate kinase et/ou à des agents modificateurs de la maladie pour un Syndrome Myélodysplasique secondaire sous-jacent :
   • Médicaments immunomodulateurs (IMiD) tels que la lénalidomide ; à la discrétion de l'investigateur et en consultation avec le surveillant médical, les participants ayant reçu ≤ 1 semaine de traitement avec des IMiD ne peuvent pas être exclus, à condition que leur dernière dose ait été administrée ≥ 8 semaines avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude.
   • Agents hypométhylants (HMA) ; à la discrétion de l'investigateur et en consultation avec le surveillant médical, les participants ayant reçu ≤ 2 doses d'HMA ne peuvent pas être exclus, à condition que leur dernière dose ait été administrée ≥ 8 semaines avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude.
   • Inhibiteurs de l'isocitrate déshydrogénase (IDH)
   • Traitement immunosuppresseur (IST)
   • Greffe de cellules souches allogéniques ou autologues ;
4. Traitement par ASE ± G-CSF et/ou luspatercept. Le traitement par ASE ± G-CSF doit avoir été interrompu ≥ 28 jours avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude ; le traitement par luspatercept doit avoir été interrompu ≥ 65 jours avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude ;
5. Antécédents de maladie cardiaque ou pulmonaire active et/ou non contrôlée dans les 6 mois précédant le consentement éclairé, y compris, mais sans s'y limiter :
   • Insuffisance cardiaque de classe III ou IV ou dysrythmie cliniquement significative de la New York Heart Association
   • Infarctus du myocarde, angine de poitrine instable ou hypertension instable ; thrombose à haut risque ; accident vasculaire cérébral hémorragique, embolique ou thrombotique ; thrombose veineuse profonde ; ou embolie pulmonaire ou artérielle
   • Intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque selon la méthode de Fridericia ≥ 470 millisecondes pour les participantes et ≥ 450 millisecondes pour les participants masculins, sauf pour le bloc de branche droit ou gauche
   • Fibrose pulmonaire sévère définie par une hypoxie sévère, des signes d'insuffisance cardiaque droite et une fibrose pulmonaire radiographique > 50 %
   • Hypertension pulmonaire sévère définie par des symptômes sévères associés à une hypoxie, une insuffisance cardiaque droite et une indication d'oxygène ;
6. Antécédents de troubles hépatobiliaires, tels que définis par :
   • Aspartate aminotransférase (AST) sérique > 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (sauf en cas d'hémolyse et/ou de dépôt hépatique de fer) et alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 × LSN (sauf en cas de dépôt hépatique de fer)
   • Bilirubine sérique > LSN, si l'élévation est associée à une cholédocholithiase cliniquement symptomatique, une cholécystite, une obstruction biliaire ou une maladie hépatocellulaire ;
7. Dysfonctionnement rénal, tel que défini par un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) 45 millilitres par minute (mL/min)/1,73 m²;
8. Infection active nécessitant un traitement antimicrobien systémique au moment du consentement éclairé. Si un traitement antimicrobien est requis pendant la période de sélection, les procédures de sélection ne doivent pas être réalisées pendant l'administration du traitement antimicrobien, et la dernière dose du traitement antimicrobien doit être administrée ≥ 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude ;
9. Intervention chirurgicale majeure dans les 12 semaines précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude. Les participants doivent être complètement rétablis de toute intervention chirurgicale antérieure avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude ;
10. Pour toute tumeur maligne, à l'exception du SMD : Antécédents de tumeur maligne (active ou traitée) ≤ 5 ans avant de donner un consentement éclairé pour un cancer cutané non mélanomateux in situ, un carcinome cervical in situ ou un carcinome mammaire in situ ;
11. Test positif pour les anticorps (Ac) du virus de l'hépatite C (VHC) avec preuve d'une infection active par le VHC, ou test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ;
12. Test positif pour les anticorps anti-VIH-1 ou anti-VIH-2 ;
13. Nombre absolu de neutrophiles (NAN) 500/microlitre (μL) (0,5 × 10⁹/L) ;
14. Numération plaquettaire ≤ 75 000/μL lors du dépistage (75 × 10⁹/L) transfusions de plaquettes dans les 28 jours précédant le dépistage ou pendant le dépistage ;
15. Concentration de triglycérides non à jeun > 500 mg/dL ;
16. Recevoir des inhibiteurs de la P-glycoprotéine (P-gp) qui n’ont pas été arrêtés pendant ≥ 5 jours ou une période équivalente à 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant l’administration de la première dose du médicament à l’étude ;
17. Inscription actuelle ou participation passée (dans les 4 semaines ou un délai équivalent à 5 demi-vies du médicament à l'étude expérimental avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude ou, selon la période la plus longue) à toute autre étude clinique impliquant un traitement ou un dispositif expérimental ;
18. Allergie connue au tebapivat ou à ses excipients ;
19. Enceinte ou allaitante ;
20. Tout problème médical, hématologique, psychologique ou comportemental, ou traitement antérieur ou actuel qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait conférer un risque inacceptable à la participation à l'étude et/ou fausser l'interprétation des données de l'étude. Sont également exclus :
    • Les participants qui sont institutionnalisés par décision réglementaire ou judiciaire ;
    • Les participants présentant une ou plusieurs conditions susceptibles de créer une influence indue (y compris, mais sans s’y limiter, l’incarcération, l’internement psychiatrique involontaire et l’affiliation financière ou familiale avec l’investigateur ou le promoteur).
      • Les participants qui sont institutionnalisés en vertu d'une ordonnance réglementaire ou judiciaire;
      • Les participants présentant une ou plusieurs conditions susceptibles d'exercer une influence indue (y compris, mais sans s'y limiter, l'incarcération, l'internement psychiatrique involontaire et l'affiliation financière ou familiale avec l'investigateur ou le promoteur).

Phase 2b

1. Antécédents connus de Leucémie aiguë myéloïde  ;
2. Syndrome Myélodysplasique Secondaire(SMD) , défini comme un SMD dont on sait qu'il est apparu à la suite  d'un traitement par chimiothérapie et/ou radiothérapie pour d'autres maladies ;
3. Exposition antérieure à un activateur de la pyruvate kinase, y compris l'exposition au tebapivat dans la phase 2a de cette étude, et/ou à des agents modificateurs de la maladie pour un SMD sous-jacent :
   • Imetelstat ; à la discrétion de l'investigateur et en consultation avec le surveillant médical, les participants ayant reçu ≤ 2 doses d'imetelstat ne peuvent pas être exclus, à condition que leur dernière dose ait été administrée ≥ 8 semaines avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude.
   • IMiDs tels que le lénalidomide ; à la discrétion de l'investigateur et en consultation avec le surveillant médical, les participants ayant reçu ≤ 1 semaine de traitement par IMiDs ne peuvent pas être exclus, à condition que leur dernière dose ait été administrée ≥ 8 semaines avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude
   • HMA ; à la discrétion de l'investigateur et en consultation avec le surveillant médical, les participants ayant reçu ≤ 2 doses de HMA ne peuvent pas être exclus, à condition que leur dernière dose ait été administrée ≥ 8 semaines avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude
   • Inhibiteurs de l'IDH
   • IST
   • Greffe de cellules souches allogéniques ou autologues ;
4. Traitement par ASE ± G-CSF et/ou luspatercept. Le traitement par ASE ± G-CSF doit avoir été interrompu ≥ 28 jours avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude ; le traitement par luspatercept doit avoir été interrompu ≥ 65 jours avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude ;
5. Antécédents de maladie cardiaque ou pulmonaire active et/ou non contrôlée dans les 6 mois précédant le consentement éclairé, y compris, mais sans s'y limiter :
   • Insuffisance cardiaque de classe III ou IV ou dysrythmie cliniquement significative de la New York Heart Association
   • Infarctus du myocarde, angine de poitrine instable ou hypertension instable ; thrombose à haut risque ; accident vasculaire cérébral hémorragique, embolique ou thrombotique ; thrombose veineuse profonde ; ou embolie pulmonaire ou artérielle
   • Intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque selon la méthode de Fridericia ≥ 470 millisecondes pour les participantes et ≥ 450 millisecondes pour les participants masculins, sauf pour le bloc de branche droit ou gauche
   • Fibrose pulmonaire sévère définie par une hypoxie sévère, des signes d'insuffisance cardiaque droite et une fibrose pulmonaire radiographique > 50 %
   • Hypertension pulmonaire sévère définie par des symptômes sévères associés à une hypoxie, une insuffisance cardiaque droite et une indication d'oxygène
6. Antécédents de troubles hépatobiliaires, tels que définis par :
   • AST sérique > 2,5 × LSN (sauf en cas d'hémolyse et/ou de dépôt hépatique de fer) et ALT > 2,5 × LSN (sauf en cas de dépôt hépatique de fer)
   • Bilirubine sérique > LSN, si l'élévation est associée à une cholédocholithiase cliniquement symptomatique, une cholécystite, une obstruction biliaire ou une maladie hépatocellulaire
7. Dysfonctionnement rénal, défini par un DFGe 45 mL/min/1,73 m² ;
8. Infection active nécessitant un traitement antimicrobien systémique au moment du consentement éclairé. Si un traitement antimicrobien est requis pendant la période de sélection, les procédures de sélection ne doivent pas être réalisées pendant l'administration du traitement antimicrobien, et la dernière dose du traitement antimicrobien doit être administrée ≥ 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude ;
9. Intervention chirurgicale majeure dans les 12 semaines précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude. Les participants doivent être complètement rétablis de toute intervention chirurgicale antérieure avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude ;
10. Pour toute tumeur maligne, à l’exception du SMD : Antécédents de tumeur maligne (active ou traitée) ≤ 5 ans avant de donner un consentement éclairé, à l’exception du cancer cutané non mélanomateux in situ, du carcinome cervical in situ ou du carcinome mammaire in situ.
11. Test positif pour l’anticorps anti-VHC avec preuve d’une infection active par le VHC, ou test positif pour l’AgHBs ;
12. Test positif pour les anticorps anti-VIH-1 ou anti-VIH-2 ;
13. ANC 500/μL (0,5 × 10⁹/L) ;
14. Numération plaquettaire 75 000/μL (75 × 10⁹ /L) pendant le dépistage ; transfusions de plaquettes dans les 28 jours précédant le dépistage ou pendant le dépistage ;
15. Concentration de triglycérides non à jeun > 500 mg/dL ;
16. Recevoir des inhibiteurs de la P-gp qui n’ont pas été arrêtés pendant ≥ 5 jours ou une période équivalente à 5 demi-vies (selon la plus longue des deux) avant l’administration de la première dose du médicament à l’étude ;
17. Inscription actuelle ou participation passée (dans les 4 semaines ou un délai équivalent à 5 demi-vies du médicament à l'étude expérimental avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude ou, selon la période la plus longue) à toute autre étude clinique impliquant un traitement ou un dispositif expérimental ;
18. Allergie connue au tebapivat ou à ses excipients ;
19. Enceinte ou allaitante ;
20. Tout problème médical, hématologique, psychologique ou comportemental, ou traitement antérieur ou actuel qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait conférer un risque inacceptable à la participation à l'étude et/ou fausser l'interprétation des données de l'étude. Sont également exclus :
    • Les participants qui sont institutionnalisés par décision réglementaire ou judiciaire
    • Les participants présentant une ou plusieurs conditions susceptibles de créer une influence indue (y compris, mais sans s’y limiter, l’incarcération, l’internement psychiatrique involontaire et l’affiliation financière ou familiale avec l’investigateur ou le promoteur).
21. Anémie cliniquement significative connue due à des carences en fer, en vitamine B12 ou en folate, à une anémie hémolytique auto-immune ou héréditaire, à une hypothyroïdie ou à tout type de saignement cliniquement significatif connu.