Etude de phase i, de première administration chez l’homme, multicentrique et en ouvert, visant à évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamie et l’activité antitumorale préliminaire du ko-2806http://easydore.aphp.fr:8080/easydore/projet/projet/searchPopup.html?execution=e5s1# administré en monothérapie et en association chez des patients adultes atteints de tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion:

• Patient adulte
• Tumeurs solides avancées confirmées histologiquement ou cytologiquement.
  • Bras 1 (monothérapie) : tumeurs mutantes et/ou amplifiées HRAS (tout type de tumeur solide) ; surexpression HRAS (uniquement pour les tumeurs HNSCC) ; KRAS et/ou NRAS, et/ou HRAS mutant et/ou amplifié NSCLC ou CRC ; KRAS mutant et/ou amplifié PDAC.
  • Bras #2 (Combinaison) : Doit avoir reçu au moins une thérapie systémique antérieure avec un traitement à base d'OI pour un CCR localement avancé ou métastatique.
  • Bras #3 (Combinaison) : Doit avoir un mutant KRAS G12C localement avancé ou métastatique NSCLC, CRC, ou PDAC et avoir reçu au moins une thérapie systémique antérieure pour une maladie avancée ou métastatique.
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1.
• État de performance de Karnofsky de 70 ou plus, sans détérioration clinique significative au cours des deux dernières semaines.
• Fonction hépatique, rénale, endocrinienne et hématologique acceptable.
• D'autres critères d'inclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer.

Critères d'exclusion:

• Traitement en cours avec certains agents anticancéreux.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de FTI ou de HRAS.
• Chirurgie majeure, autre que les procédures locales, dans les 28 jours précédant le jour 1 du cycle 1, sans récupération complète.
• Compression de la moelle épinière, maladie leptoméningée ou métastases du SNC cliniquement actives.
• Toxicité (à l'exception de l'alopécie) d'un traitement antérieur qui n'a pas été complètement résolu à la ligne de base au moment du consentement.
• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés au cours des 5 dernières années avant le premier jour du cycle 1 (avec des exceptions).
• Infections bactériennes, virales ou fongiques actives et non contrôlées nécessitant un traitement systémique.
• Incapacité d'avaler, altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale susceptible d'altérer de manière significative l'absorption des médicaments de l'essai.
• Fonction cardiaque et/ou vasculaire inadéquate, y compris traitement pour angine instable, infarctus du myocarde et/ou attaque cérébro-vasculaire au cours des 6 derniers mois, QTcF moyen ≥470 ms, ou insuffisance cardiaque congestive de classe II ou plus.
• Autre tumeur maligne invasive au cours des 2 dernières années.