Etude de phase I / II randomisée, multicentrique, ouverte, évaluant la sécurité et l'activité clinique et biologique de NP137, anticorps monoclonal humanisé ciblant la Netrine-1, en association avec une chimiothérapie Carboplatine-Paclitaxel et / ou le pembrolizumab chez des patientes présentant un carcinome du col de l’utérus ou de l’endomètre localement avancé ou à un stade métastatique, progressant ou rechutant après au moins une chimiothérapie systémique antérieure GYNET

Critères d'inclusion:

• Femme âgée de 18 ans et plus au moment de la signature du consentement.
• Patiente présentant un cancer de l'endomètre localement avancé/métastatique confirmé histologiquement carcinome ou patiente atteint d'un cancer histologiquement confirmé adénocarcinome ou épidermoïde du col de l'utérus localement avancé/métastatique.
• Précédemment traité par au moins une ligne de chimiothérapie à base de platine, mais pas plus que 3 lignes de chimiothérapies quelle qu'en soit la nature. Si le platine de base précédent une chimiothérapie a été administrée en tant que chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante pour traiter une maladie locale (stade I ou II), l'inclusion doit être effectuée au plus tard un an après la fin de cette chimiothérapie, sauf si une rechute avancée ou métastatique a été documentée et traités par un agent anticancéreux systémique pendant cet intervalle de temps. Dans tous les cas, une période d'élimination minimale de 6 mois après la fin de la dernière chimiothérapie contenant du [platine+paclitaxel] est nécessaire avant de participer à l'étude. La chimiothérapie au platine concomitante à la RT ne peut pas être considérée comme une lignée chimiothérapie à base de platine.
• Pour le carcinome de l'endomètre : profil mutationnel (statut MSI/MSS) disponible avant randomisation (voir St Paul de Vence 2019- ARCAGY - recommandation du groupe GINECO).
• Progression documentée de la maladie selon RECIST V1.1 après une chimiothérapie systémique antérieure schéma posologique et présence d'au moins une lésion évaluable pour la réponse selon RECIST 1.1.
• Avoir fourni un échantillon de tumeur d'archive représentatif dans de la paraffine fixée au formol bloc intégré (FFPE) (tumeur primaire ou métastase) ou noyau nouvellement obtenu ou biopsie excisionnelle d'une lésion tumorale accompagnée d'un rapport pathologique associé. Remarque : Si vous soumettez des diapositives de découpe non tachées, les lames nouvellement découpées doivent être soumises au laboratoire de test dans les 14 jours suivant la date de découpe des lames (détails relatifs à la tumeur la soumission des tissus peut être trouvée dans le manuel de laboratoire).
• Facultatif pour les patients ayant consenti à des biopsies tumorales : présence d'au moins une tumeur lésion visible par imagerie médicale et accessible à un prélèvement percutané répétable permet la biopsie à l'aiguille de carottage sans risque inacceptable d'une intervention importante complications, et convient pour la récupération de 4 carottes à l'aide d'une aiguille de calibre 16 ou plus grand. Remarque : les lésions à biopsier ne doivent pas être sélectionnées comme cibles RECIST. Lésions osseuses ne sont pas des lésions adéquates pour les biopsies et les lésions des ganglions lymphatiques ne doivent pas être considérées comme des cibles privilégiées.
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology GrougGroup (ECOG PS) de 0 à 1.
• Démontrer une fonction cardiovasculaire adéquate : QTCF 470 ms
• TA systolique au repos 160 mmHg et diastolique 100 mmHg
• FEVG > 50 %, déterminée par échocardiogramme transthoracique.
• Démontrer le bon fonctionnement des organes tel que défini dans le protocole, tous les laboratoires de dépistage les tests doivent être effectués dans les 7 jours précédant le test C1D1 :
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif au dépistage (dans les 72 heures précédant le C1D1) et doit accepter d'utiliser 2 formes efficaces de contraception à partir de la période de traitement et du test de grossesse négatif jusqu'à 6 mois après la fin du traitement.
• Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire écrit de consentement éclairé volontaire avant toute procédure spécifique au protocole.
• Le patient doit être capable et disposé à se conformer aux visites d'étude et aux procédures conformément à protocole.

Critères d'exclusion:

• Patients présentant une progression au cours d'une chimiothérapie antérieure avec [platine+paclitaxel]
• Persistance d'une toxicité CTCAE ≥ Grade 2 due à un traitement anticancéreux antérieur (sauf alopécie (tous grades).
• Antécédents de réactions allergiques anaphylactiques sévères (≥ grade 3) à l'un des composants de NP137, de pembrolizumab, de paclitaxel, de carboplatine et/ou de l'un de leurs excipients.
• Présente des métastases actives du système nerveux central et/ou une méningite carcinomateuse connue. Les participants avec les métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à condition qu'elles soient radiologiques stable, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être réalisée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stable et sans nécessiter de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant première dose du traitement à l'étude.
• Présente une affection maligne supplémentaire connue qui progresse ou qui a nécessité un traitement actif au cours des deux dernières années. Remarque : Participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la de la peau ou d'un carcinome in situ (par exemple, cancer du sein, cancer du col de l'utérus in situ) qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
• Traitement antérieur/concomitant :
• avoir déjà reçu un traitement par un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur des lymphocytes T stimulant ou co-inhibiteur (par exemple CTLA-4, OX 40, CD137) et a été arrêté de ce traitement en raison d'un Grade ≥ 3 iRAE
• Avoir déjà reçu un traitement anticancéreux systémique :
• Chimiothérapie ou thérapies ciblées (approuvées ou expérimentales) dans les 2 semaines ou 5* t1/2 selon ce qui est le plus long avant C1D1.
• Hormonothérapie dans la semaine précédant le C1D1
• Thérapie biologique dans les 4 semaines précédant le C1D1
• Participent actuellement ou ont participé à une étude d'un agent expérimental ou avez utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant à la première dose du traitement à l'étude. Remarque : Les participants qui ont participé au la phase de suivi d'une étude expérimentale peut participer tant qu'elle 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent. Avoir a déjà reçu une radiothérapie dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent être guéris de toutes les toxicités liées aux radiations, et non nécessitent des corticostéroïdes et n'ont pas eu de pneumopathie radique. Un washout d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) à des personnes ne souffrant pas de SNC maladie.
• Vous avez subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Participants doivent s'être rétablis de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications liées au intervention avant le début du traitement à l'étude, C1D1.
• Avoir reçu un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant le premier dose du médicament à l'étude. Remarque : les vaccins tués sont autorisés.
• Avoir reçu des médicaments immunosuppresseurs dans les 2 semaines, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux, topiques et inhalés ou corticostéroïdes systémiques à des doses ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone, ou des doses équivalentes de un autre corticostéroïde.
• Avoir des antécédents de maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années ans (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou médicaments immunosuppresseurs). Traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique et est autorisé. Histoire des maladies auto-immunes maladie qui comprend, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, la maladie auto-immune hépatite, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, inflammation intestinale maladie, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, maladie de Wegener granulomatose, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite avec les exceptions suivantes :
• Patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune hormonothérapie de remplacement de la thyroïde,
• Patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé,
• patients souffrant d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo présentant manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique être exclus) sont éligibles à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :
• L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA).
• La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite qu'une faible puissance stéroïdes topiques.
• Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois nécessitant une PUVA [psoralène plus rayonnement ultraviolet A], du méthotrexate, rétinoïde, agents biologiques, inhibiteurs oraux de la calcineurine, haute puissance ou voie orale stéroïdes.
• Patients infectés par le VIH ou atteints d'une hépatite B ou C active. Notes : Hépatite B active, c'est-à-dire chronique ou aiguë ; définie comme ayant un antigène de surface de l'hépatite B positif [AgHBs] test lors du dépistage avant le C1D1. Patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou infection par le VHB résolue (définie par la présence d'anticorps à noyau de l'hépatite B) [anti-HBc] et absence d'AgHBs) sont éligibles. Un test ADN du VHB doit être effectué dans patients avant le C1D1. Les patients dont le test HBcAb est positif doivent avoir un VHB négatif Test ADN lors du dépistage. Hépatite C active, c'est-à-dire patients positifs au virus de l'hépatite C Les anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC lors du dépistage.
• Patients atteints de tuberculose active.
• Greffe allogénique de moelle osseuse antérieure ou greffe d'organe solide pour une autre malignité dans le passé.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumopathie non infectieuse/interstitielle maladie pulmonaire nécessitant des stéroïdes ou présentant une pneumopathie ou un poumon interstitiel maladie, pneumopathie médicamenteuse, pneumonie organisatrice (p. ex. bronchiolite oblitérants, pneumonie cryptogénique organisatrice), ou des signes de pneumopathie active scanner thoracique de dépistage.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.