Etude de phase II multicentrique évaluant l’axitinib +/- le pembrolizumab en première ligne de traitement chez des patients ayant un carcinome rénal papillaire localement avancé ou métastatique

Critères d'inclusion:

1. Âge ≥ 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé.
2. Carcinome épidermoïde œsophagien métastatique ou localement avancé (inopérable) de type 2 ou mixte, confirmé histologiquement par revue centrale : les blocs FFPE (ou toutes les lames HES et IHC) avec le rapport histologique initial doivent être envoyés pour lecture centrale avant confirmation de l'inclusion dans l'étude.
3. Aucun traitement systémique antérieur du cancer du rein (chimiothérapie, immunothérapie, médicaments anti-angiogéniques ou traitement en cours d'évaluation) même en contexte adjuvant.
4. Au moins un site mesurable de la maladie selon RECIST v1.1.
5. Statut de performance (PS) ≤ 1 de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) évalué dans les 7 jours précédant la date d'inclusion.
6. En cas de radiothérapie antérieure, l'irradiation doit être interrompue pendant au moins 3 semaines avant la première dose du traitement à l'étude, avec au moins un site conservé/préservé pour évaluation. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées à la radiothérapie, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Une semaine d'arrêt est autorisée pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines - champ limité ( 10 % du corps entier)) pour une maladie non liée au SNC.
7. Fonctions adéquates de la moelle osseuse, hépatiques et rénales dans les 14 jours précédant l'inclusion, avec :
   1. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl ou ≥ 5,6 mmol/l, neutrophiles ≥ 1 000/mm³ (1,0 G/l), plaquettes ≥ 100 000/mm³ (100 G/l),
   2. Créatinine sérique ≤ 2 x LSN OU clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min/1,73 m2 (calculée à l'aide de la formule MDRD ou CKD-EPI),
   3. AST et ALT ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5 x LSN en cas de métastase hépatique),
   4. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN (ou bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN),
8. Absence de protéinurie significative ( 0,5 g/24h) confirmée par bandelette urinaire. Si la bandelette urinaire est ≥ 2+, la protéinurie sera quantifiée sur un échantillon d'urine complet de 24h ( 1 g/l de protéines/échantillon de 24h)
9. Couvert par une assurance médicale/santé.
10. Volonté et capacité de se conformer aux visites programmées, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d’étude.
11. Les patientes en âge de procréer acceptent d'utiliser une contraception efficace ou de s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant le traitement à l'étude et dans les 4 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude ou d'être stériles chirurgicalement. Se référer à l'annexe 1 pour les méthodes de contraception approuvées.
12. Formulaire de consentement éclairé approuvé, signé et daté avant toute procédure ou évaluation spécifique à l'étude.

Critères d’exclusion :

1. Présence de métastases cérébrales à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou à la tomodensitométrie (TDM) réalisée dans les 28 jours précédant l'inclusion. Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales traitées par chirurgie ou chirurgie stéréotaxique, avec une IRM ou une tomodensitométrie cérébrale normale sont autorisés à participer.
2. Métastases à haut risque de compression nerveuse ou lésion osseuse à haut risque de fracture.
3. Antécédents d’autres tumeurs malignes autres que le PRCC (à l’exception d’un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau traité de manière curative ou d’un carcinome in situ du col de l’utérus), à moins que le sujet ne soit indemne de la maladie depuis au moins 5 ans.
4. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou plaie grave ne cicatrisant pas dans les 28 jours précédant l’inclusion.
5. Maladie cardiovasculaire importante, notamment :
   1. Trouble de la fonction ventriculaire gauche avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) 50 %,
   2. Hypertension artérielle non contrôlée sous médication adaptée : pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg ou les deux malgré un traitement adapté, la pression artérielle doit être surveillée et contrôlée avant l'inclusion, ou patients sous 3 traitements antihypertenseurs lors de la sélection,
   3. Infarctus du myocarde, angine sévère ou angine instable dans les 6 mois précédant l'inclusion,
   4. Antécédents d'arythmie ventriculaire grave (c'est-à-dire tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire),
   5. Arythmies cardiaques nécessitant des médicaments antiarythmiques (à l'exception de la fibrillation auriculaire bien contrôlée par des médicaments antiarythmiques),
   6. Pontage aortocoronarien ou périphérique ou stent coronaire actif dans les 6 mois précédant l'inclusion,
   7. Thrombose veineuse ou embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant l'inclusion.
6. Tout traitement anticoagulant sauf prophylactique à faible dose.
7. Antécédents de maladie auto-immune sauf thyroïdite datant de plus de 6 mois.
8. Antécédents d'allogreffe.
9. Infections actives au VIH, VHB, VHC.
10. Toute infection/trouble aigu ou chronique actif ou non contrôlé qui pourrait nuire à la capacité d’évaluer le patient ou à la capacité du patient à terminer l’étude.
11. Antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
12. Pneumopathie interstitielle, insuffisance respiratoire quelle qu'en soit la cause.
13. Pneumopathie antérieure (non infectieuse) nécessitant une corticothérapie systémique ou pneumopathie actuelle.
14. Incapacité à avaler des médicaments par voie orale, ou présence d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin, d’une occlusion intestinale partielle ou complète ou d’une diarrhée chronique.
15. Antécédents d'hypersensibilité sévère à un autre anticorps monoclonal.
16. Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l’un des excipients.
17. Recevoir ou avoir reçu un traitement immunosuppresseur ou des corticostéroïdes dans le mois précédant l'inclusion (sauf hydrocortisone à titre substitutif).
18. Vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Exemples de vaccins vivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins antigrippaux saisonniers injectables sont généralement des vaccins à virus tués et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés. Le vaccin contre la COVID-19 est autorisé s'il n'est pas vivant/inactivé.
19. Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques qui limiteraient le respect des exigences du protocole d’étude ou troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération aux exigences de l’étude.
20. Inclusion dans un autre essai clinique, à l’exception des essais de soins de soutien.
21. Femme enceinte ou allaitante ou patiente prévoyant de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, à partir de la visite de sélection jusqu'à 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude (test de grossesse sérique ou urinaire négatif obligatoire à l'entrée dans l'étude pour toutes les femmes en âge de procréer).
22. Sous tutelle ou curatelle ou nécessitant une tutelle ou une curatelle.