Étude de phase II, à plusieurs cohortes et en ouvert, visant à évaluer le botensilimab (AGEN1181) dans le traitement du mélanome avancé réfractaire à un précédent traitement par un inhibiteur de points de contrôle

Critères d'inclusion:

Pour participer à l'étude, les participants doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants :

Cohorte A uniquement :

1. Traitement préalable avec une thérapie anti-PD-(L)1 (par exemple, pembrolizumab ou nivolumab) pendant au moins 6 semaines et progression radiologique confirmée par 2 scanners à au moins 4 semaines d'intervalle, ou si symptomatique en raison d'une tumeur maligne progressive, alors 1 scanner montrant la progression est suffisant.
2. La progression doit être soit en cours de traitement avec un schéma anti-PD-(L)1, soit ≤ 12 semaines après la dernière dose d'anti-PD-(L)1 dans un contexte métastatique ou ≤ 24 semaines après la fin du traitement dans un contexte adjuvant/néoadjuvant.
3. Pour la partie 2 uniquement, pas de traitement anticancéreux intermédiaire entre la dernière cure de traitement anti-PD-(L)1 et la première dose du traitement à l'étude, à l'exception de mesures locales (par exemple, excision chirurgicale, biopsie, radiothérapie focale), ou inhibition BRAF ± MEK le cas échéant chez les participants mutants BRAF.

Cohorte B uniquement :

1. Traitement antérieur par une thérapie anti-CTLA-4 de première génération (par exemple, ipilimumab ou tremelimumab) et traitement antérieur par anti-PD-(L)1 pendant au moins 6 semaines.
2. Progression sous la thérapie anti-néoplasique la plus récente.
3. Pour la partie 2 uniquement, pas plus de 3 lignes de traitement antérieures dans le cadre avancé pour les mutants BRAF et pas plus de 2 lignes de traitement antérieures dans le cadre avancé pour les types BRAF sauvages.

Cohortes A et B:

1. Ils acceptent volontairement de participer en donnant un consentement éclairé écrit, daté et signé avant toute procédure spécifique à l'étude.
2. Confirmation histologique d'un mélanome cutané de stade III (non résécable) ou de stade IV, selon le système de stadification de la 8e édition de l'American Joint Committee on Cancer.
3. Maladie mesurable sur l'imagerie de base selon les critères RECIST 1.1.
4. Statut de mutation BRAF V600 ou consentement à un test de mutation BRAF V600 conformément aux normes institutionnelles locales pendant la période de dépistage.
5. Espérance de vie ≥ 3 mois.
6. Eastern Cooperative Oncology Group - statut de performance de 0 ou 1.
7. Une fonction organique adéquate est définie par les valeurs de laboratoire suivantes dans les 21 jours suivant le cycle 1 jour 1 (C1D1) :
   1. Neutrophiles > 1500/microlitre (μL) (stables hors de tout facteur de croissance dans les 4 semaines suivant l'administration du premier traitement de l'étude).
   2. Plaquettes > 100 × 10³/μL (une transfusion pour atteindre ce niveau n'est pas autorisée dans les 2 semaines suivant l'administration du premier traitement de l'étude).
   3. Hémoglobine > 8,0 grammes/décilitre (g/dL) (une transfusion pour atteindre ce niveau n'est pas autorisée dans les 2 semaines suivant l'administration du premier traitement de l'étude).
   4. La clairance de la créatinine ≥ 45 millilitres/minute (mesurée ou calculée en utilisant la modification du régime alimentaire en cas de maladie rénale).
   5. Aspartate aminotransférase/alanine aminotransférase 3,0 × la limite supérieure de la normale (LSN).
   6. Bilirubine totale - 1,5 × la LSN, ou - 3,0 × la LSN pour les participants atteints du syndrome de Gilbert.
   7. Albumine ≥ 3,0 g/dL.
   8. Ratio international normalisé ou temps de prothrombine ≤ 1,5 × ULN et temps de thromboplastine partielle activée ≤ 1,5 × ULN (sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant).
8. Le participant doit fournir un échantillon de tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine provenant de la biopsie la plus récente d'une lésion tumorale, obtenue dans les 90 jours suivant la signature du formulaire de consentement éclairé. Si le tissu tumoral récent n'est pas disponible ou inadéquat, une nouvelle biopsie sera exigée, à moins que le promoteur ne convienne que cela n'est pas sûr/faisable.
9. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif lors de la sélection (dans les 72 heures suivant la première dose du médicament de l'étude) et avant l'administration du médicament de l'étude. Dans la partie 1, les WOCBP doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives hautement efficaces à partir de la visite de sélection jusqu'à 3 mois après la dernière dose du traitement de l'étude. Dans la partie 2, les WOCBP doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives hautement efficaces à partir de la visite de sélection jusqu'à 5 mois après la dernière dose du traitement de l'étude. Remarque : l'abstinence est acceptable s'il s'agit de la méthode de contraception établie et préférée du participant.
10. Dans la partie 1, les participants masculins ayant une ou plusieurs partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives hautement efficaces tout au long de l'étude, à partir de la visite de sélection jusqu'à 3 mois après la réception de la dernière dose du traitement de l'étude. Dans la partie 2, les participants masculins ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives hautement efficaces tout au long de l'étude, en commençant par la visite de sélection jusqu'à 5 mois après la réception de la dernière dose du traitement à l'étude. Les hommes dont la partenaire est enceinte doivent accepter d'utiliser un préservatif ; aucune méthode contraceptive supplémentaire n'est requise pour la partenaire enceinte.

Critères d'exclusion:

Pour participer à l'étude, les participants ne doivent répondre à aucun des critères d'exclusion suivants:

Cohorte A: thérapie anti-CTLA-4 antérieure.

Cohorte B : traitement antérieur par anti-CTLA-4 modifié ou renforcé par Fc (par exemple, BMS-96218, BMS-986288, HBM4003, XTX101, bispécifique ciblant CTLA-4 ou d'autres approches telles que ONC-392).

Cohortes A et B:

1. Mélanome oculaire, uvéal ou muqueux.
2. Toxicités persistantes (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade ≥ 2) d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion des endocrinopathies stables sous médication, des neuropathies stables et de l'alopécie.
3. Tout antécédent de toxicité à médiation immunitaire CTCAE de grade ≥ 3 (à l'exclusion des endocrinopathies et des éruptions cutanées non nécrosantes/bulleuses) résultant d'une inhibition antérieure des points de contrôle.
4. Les ascites réfractaires nécessitent 2 paracentèses thérapeutiques ou plus au cours des 4 dernières semaines ou ≥ 4 au cours des 90 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude.
5. Obstruction intestinale au cours des 3 derniers mois ou obstruction intestinale imminente.
6. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription, angor instable, insuffisance cardiaque congestive (classe ≥ III de la New York Heart Association) ou arythmie cardiaque grave non contrôlée nécessitant un traitement médicamenteux.
7. Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées, à l'exception des cas suivants :
   1. Les métastases cérébrales traitées nécessitent a) une résection chirurgicale ou
   2. une radiochirurgie stéréotaxique. Ces participants doivent avoir arrêté les stéroïdes ≥ 10 jours avant la randomisation dans le but de gérer leurs métastases cérébrales. Il n'est pas nécessaire de répéter l'imagerie cérébrale après une résection chirurgicale ou une radiochirurgie stéréotaxique si la dernière imagerie par résonance magnétique cérébrale a eu lieu pendant la période de sélection. L'irradiation du cerveau entier n'est pas autorisée.
8. Maladie concomitante (présente lors du dépistage) nécessitant un traitement ou antécédents de maladie maligne active dans les 2 ans précédant la première dose de traitement de l'étude (c'est-à-dire que les participants ayant des antécédents de maladie maligne sont éligibles si le traitement a été achevé au moins 2 ans avant la première dose de traitement de l'étude et que le participant n'a pas de preuve de maladie). Les participants ayant des antécédents de cancer de la peau à cellules basales/squameuses à un stade précoce, de cancer de la prostate à faible risque pouvant faire l'objet d'une surveillance active ou de cancers non invasifs ou in situ ayant fait l'objet d'un traitement définitif à un moment quelconque sont également admissibles.
9. Résolution incomplète des événements indésirables cliniquement significatifs liés à la thérapie/intervention la plus récente avant l'inscription.
10. Vaccin ou rappel contre le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SARS-CoV-2) ; 7 jours avant la C1D1. Pour les vaccins nécessitant plus d'une dose, la série complète doit être achevée avant le C1D1, si possible. Une injection de rappel n'est pas nécessaire, mais elle doit être administrée > 7 jours après le C1D1 ou > 7 jours après le prochain cycle de l'étude.
11. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments de l'étude ou à l'un de ses excipients.
12. Toute preuve de pneumopathie interstitielle (PI) ou de pneumonite actuelle ou tout antécédent de PI ou de pneumonite non infectieuse nécessitant des glucocorticoïdes à haute dose.
13. Histoire de transplantation d'organe allogénique.
14. Troubles psychiatriques ou d'abus de substances qui interféreraient avec la coopération aux exigences de l'étude.
15. Participants souffrant d'une affection nécessitant un traitement systémique par corticostéroïdes (> 10 milligrammes [mg] par jour d'équivalent prednisone) dans les 14 jours ou par un autre médicament immunosuppresseur dans les 30 jours précédant la première dose du traitement de l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg par jour d'équivalent prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
16. Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédant le début du traitement à l'étude (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie ou de médicaments immunosuppresseurs).
17. Histoire ou preuve actuelle d'une condition, d'une comorbidité, d'une thérapie, d'une infection active ou d'une anomalie de laboratoire qui pourrait fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation des participants pendant toute la durée de l'étude, ou qui n'est pas dans le meilleur intérêt du participant de participer, selon l'opinion de l'investigateur traitant.
18. Infection antérieure par le SRAS-CoV-2 dans les 10 jours pour les infections légères ou asymptomatiques ou dans les 20 jours pour les maladies graves/critiques avant le C1D1.
19. Infection non contrôlée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les participants qui suivent un traitement antirétroviral hautement actif stable avec une charge virale indétectable et des numérations normales du groupe de différenciation 4 pendant au moins 6 mois avant l'entrée dans l'étude sont éligibles. Il n'est pas nécessaire d'effectuer un test sérologique pour le VIH lors de la sélection.
20. On sait qu'ils sont positifs à l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (VHB) ou à tout autre test positif pour le VHB indiquant une infection aiguë ou chronique. Les participants qui reçoivent ou ont reçu une thérapie anti-VHB et dont l'ADN du VHB est indétectable depuis au moins 6 mois avant l'entrée dans l'étude sont éligibles. Il n'est pas nécessaire d'effectuer un test sérologique pour le VHB au moment du dépistage.
21. Virus de l'hépatite C (VHC) actif connu, déterminé par une sérologie positive et confirmé par la réaction en chaîne de la polymérase (PCR). Les participants qui suivent ou ont suivi une thérapie antirétrovirale sont éligibles, à condition qu'ils soient exempts de virus par PCR pendant au moins 6 mois avant l'entrée dans l'étude. Il n'est pas nécessaire d'effectuer un test sérologique pour le VHC lors de la sélection.
22. Dépendance à l'égard de la nutrition parentérale totale.