Etude de phase iii, randomisée, contrôlée, internationale, multicentrique, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi du tinengotinib par voie orale par rapport au choix du médecin chez des patients atteints d’un cholangiocarcinome altéré par récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (fgfr), en rechute/réfractaire à la chimiothérapie et aux inhibiteurs du fgfr (first-308)

Critères d'inclusion:

1. Patient adulte
2. CCA/adénocarcinome d'origine biliaire confirmé histologiquement ou cytologiquement avec preuve radiologique d'une maladie non résécable ou métastatique.
3. Les sujets doivent avoir reçu une ou deux lignes de chimiothérapie systémique antérieure.
4. Documentation de l'altération du gène FGFR2 et échec d'un traitement antérieur par exactement un inhibiteur du FGFR.
5. Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST V1.1 pour les tumeurs solides.
6. Score ECOG≤ 1.
7. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse (sans recevoir de facteur de croissance hématopoïétique, de thérapie sanguine ou plaquettaire dans les 14 jours précédant la première dose).
8. Doit accepter de prendre des méthodes contraceptives suffisantes pour éviter une grossesse pendant l'étude et jusqu'à au moins 3 mois après l'arrêt du traitement de l'étude.
9. Être capable de signer un consentement éclairé et de se conformer au protocole.

Critères d'exclusion:

1. Patients  présentant des métastases cérébrales ou du système nerveux central (SNC) concomitantes et une progression confirmée par imagerie ou cliniquement dans les 28 jours précédant le début du traitement. Les métastases cérébrales ou du système nerveux central qui ne sont pas traitées par des corticostéroïdes et qui restent stables dans les 14 jours précédant la sélection sont éligibles pour l'inscription.
2. Patients  atteints d'une tumeur maligne concomitante connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions comprennent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome in situ du col de l'utérus ou toute autre tumeur maligne non invasive ou indolente, y compris celles qui ont déjà fait l'objet d'une thérapie potentiellement curative.
3. Patients qui ont reçu un traitement systémique antérieur ou un médicament expérimental ≤ 5 demi-vies ou 14 jours, selon la durée la plus courte, avant de commencer le médicament à l'étude ou qui n'ont pas récupéré (grade ≤ 1 ou au niveau de référence avant traitement, sauf alopécie de grade 2 tolérable, fatigue/asthénie et neuropathie due à un traumatisme) des événements indésirables (EI) du traitement antérieur.
4. Thérapie anticancéreuse concomitante, y compris chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie. L'hormonothérapie peut être autorisée avec l'accord du sponsor.
5. Les patients  qui ont reçu une radiothérapie à champ large ≤ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité à titre palliatif ≤ 2 semaines avant de commencer le médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets indésirables d'un traitement antérieur.
6. Les sujets qui ont subi une intervention chirurgicale majeure ou qui ne se sont pas remis des effets indésirables de l'intervention chirurgicale dans les 4 semaines précédant le début de l'administration du médicament expérimental (grade ≤ 1 ou au niveau de référence avant le traitement, sauf alopécie de grade 2 tolérable, fatigue/asthénie et neuropathie due à un traumatisme).
7. Altération de la fonction cardiaque ou maladies importantes.
8. Patients  ayant reçu des doses stables de médicaments antihypertenseurs pendant au moins 1 semaine avec une hypertension non contrôlée pendant la période de dépistage (définie comme une pression artérielle ≥ 150 mm Hg systolique et/ou ≥ 90 mm Hg diastolique malgré un traitement adéquat par des médicaments antihypertenseurs au moment du dépistage).
9. Patients souffrant d'une maladie gastro-intestinale grave ou d'un dysfonctionnement gastro-intestinal susceptible d'entraîner l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion du médicament à l'étude ; l'admissibilité à l'inscription sera basée sur le jugement de l'investigateur (y compris, mais sans s'y limiter, gastrotomie totale, syndrome de l'intestin court).
10. Patients  présentant des troubles de la coagulation ou des troubles thrombotiques ou un traitement anticoagulant thérapeutique nécessitant une surveillance de l'INR.
11. Sujets ayant reçu un inhibiteur et un inducteur puissants du CYP3A avant de commencer le médicament à l'étude, dans un intervalle de ≤ 2 semaines ou de 5 demi-vies (le plus court des deux) ; (à l'exception du kétoconazole topique).
12. Test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
13. Sujets présentant une infection active par le VHB.
14. Les sujets qui sont enceintes ou qui allaitent.
15. Les sujets incapables d'avaler ou de tolérer des médicaments par voie orale.
16. L'investigateur estime que le sujet n'est pas éligible pour participer à l'étude en raison d'anomalies cliniques ou de laboratoire, ou pour toute autre raison susceptible de fausser les résultats de l'étude, d'entraver la participation en toute sécurité des participants et de nuire au respect de la procédure d'essai.