Etude de phase IIIb, multicentrique, en ouvert, randomisée évaluant la tolérance et l'efficacité de l'asciminib par voie orale par rapport au nilotinib chez des patients atteints d’une leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie en phase chronique nouvellement diagnostiquée

Critères d'inclusion:

1. Patients atteints de leucémie myéloïde chronique positive au chromosome Philadelphie (LMC-PC) dans les 3 mois suivant le diagnostic.

2. Diagnostic de la leucémie myéloïde chronique positive au chromosome Philadelphie avec confirmation cytogénétique du Chromosome Philadelphia

   La leucémie myéloïde chronique en phase chronique documentée répondra à tous les critères ci-dessous :

   • 15 % de blastes dans le sang périphérique et la moelle osseuse,
   • 30 % de blastes et de promyélocytes dans le sang périphérique et la moelle osseuse,
   • 20 % de basophiles dans le sang périphérique,
   • Nombre de PLT ≥ 100 x 10⁹/L (≥ 100 000/mm³), sauf induite par le traitement thrombocytopénie
   • Aucun signe d'atteinte leucémique extramédullaire, à l'exception de hépatosplénomégalie.
3. Preuve d'un transcrit BCR : :ABL1 typique [e14a2 et/ou e13a2] qui se prête à quantification normalisée par RQ-PCR par l'évaluation du laboratoire central.
4. État de performance ECOG de 0 ou 1.
5. Fonctionnement adéquat des organes terminaux, tel que défini par :
   • Bilirubine totale (TBL) 3 x la LSN ; les patients atteints du syndrome de Gilbert ne peuvent être que inclus si TBL ≤ 3,0 x LSN ou bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN,
   • CrCl ≥ 30 ml/min, calculé à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault, lipase sérique ≤ 1,5 1 x ULN. Pour la lipase sérique > LSN - ≤ 1,5 x LSN, la valeur doit être considérée comme non cliniquement significatif et non associé à des facteurs de risque de toxicité aiguë pancréatite.
6. Les valeurs de laboratoire suivantes doivent se situer dans les limites normales ou corrigées chez les patients : dans les limites normales avec des suppléments avant la randomisation :
   • Potassium (une augmentation du potassium allant jusqu'à 6,0 mmol/L est acceptable si elle est associée) avec CrCl* ≥ 90 mL/min),
     • Calcium total (corrigé pour tenir compte de l'albumine sérique) ; (augmentation du calcium pouvant atteindre 12,5 %) mg/dl ou 3,1 mmol/L sont acceptables s'ils sont associés à un CrCl* (≥ 90 ml/min),
     • Magnésium (augmentation du magnésium pouvant atteindre 3,0 mg/dL ou 1,23 mmol/L, le cas échéant) avec CrCl* ≥ 90 mL/min),
     • Pour les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (CrCl* ≥ 30 mL/min et 90 ml/min) - potassium, calcium total (corrigé pour tenir compte de l'albumine sérique) et magnésium doit se situer dans les limites normales ou être corrigé dans les limites normales avec suppléments avant la randomisation.

Critères d'exclusion:

• Traitement antérieur de la leucémie myéloïde chronique par tout autre agent anticancéreux, y compris la chimiothérapie et/ou des agents biologiques ou une greffe de cellules souches antérieure, à l'exception de hydroxyurée et/ou anagrélide.
• Infiltration connue du système nerveux central confirmée par cytopathologie (en l'absence de suspicion de présence du système nerveux central) atteinte, ponction lombaire non requise).
• Altération de la fonction cardiaque ou anomalie de la repolarisation cardiaque, y compris, mais non limité à l'un des éléments suivants :
  • Antécédents d'infarctus du myocarde (IM), d'angine de poitrine, de pontage coronarien greffe (CABG) dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
  • Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ventriculaire), bloc de branchement complet du faisceau gauche, bloc AV de haute qualité (par exemple, bloc bifasciculaire), Mobitz de type II et bloc AV de troisième degré).
  • QTcF ≥ 450 ms (patients de sexe masculin), ≥ 460 ms (patients de sexe féminin) sur une moyenne de trois ECG de base en série (utilisant la formule QTcF). Si QTcF ≥ 450 ms et électrolytes ne se situent pas dans les limites normales, les électrolytes doivent être corrigés, puis patient soumis à un nouveau test de dépistage de l'intervalle QTcF.
  • Syndrome du QT long, antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou d'allongement du QT congénital syndrome, ou l'un des symptômes suivants :
  • Facteurs de risque associés aux Torsades de Pointes (TdP), y compris une hypokaliémie non corrigée ou hypomagnésémie, antécédents d'insuffisance cardiaque ou antécédents cliniques bradycardie significative/symptomatique.
  • Médicaments concomitants présentant un « risque connu de torsades de pointes » par www.crediblemeds.org qui ne peut pas être interrompu ou remplacé 7 jours avant commencer le médicament à l'étude par un autre médicament sûr.
  • Incapacité à déterminer l'intervalle QTcF.
• Maladie concomitante grave et/ou non contrôlée qui, de l'avis du L'enquêteur pourrait entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre la conformité à la protocole (p. ex. diabète non contrôlé, infection active ou non contrôlée ; non contrôlé) hypertension artérielle ou pulmonaire, non contrôlée cliniquement significative hyperlipidémie).
• Antécédents de maladie hémorragique congénitale ou acquise significative non liée au cancer.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude ou patients qui ne se sont pas rétablis d'une intervention chirurgicale antérieure.
• Antécédents d'autres tumeurs malignes actives dans les 3 ans précédant l'entrée dans l'étude avec le à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire antérieur ou concomitant et d'un carcinome antérieur chez traité sur site de manière curative.
• Antécédents de pancréatite aiguë au cours de l'année précédant la randomisation ou antécédents médicaux de pancréatite chronique.
• Antécédents d'insuffisance hépatique chronique entraînant une insuffisance hépatique sévère, ou en cours maladie hépatique aiguë.
• Antécédents connus d'hépatite B chronique (VHB) ou d'hépatite C chronique (VHC). Dépistage de l'antigène de surface de l'hépatite B (HbS Ag) et de l'anticorps principal de l'hépatite B (HbC) L'AB/anti HBc) sera réalisée lors du dépistage. Si l'anti-HBc est positif, ADN du VHB l'évaluation sera réalisée lors du dépistage. Un patient dont l'ADN du VHB est positif sera ne pas participer à l'étude. De plus, un patient présentant un HBsAg positif ne sera pas inclus dans l'étude. Un test Ab du VHC sera également effectué lors du dépistage. Pour plus de détails sur le critères (voir l'annexe 4).
• Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) à moins qu'une dose stable ne soit bien maîtrisée d'un traitement antirétroviral au moment du dépistage. D'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole s'appliqueront.