Etude de recherche de dose, multicentrique, randomisée, en double aveugle et
groupes parallèles, de 20 semaines évaluant l'efficacité, la sécurité d'emploi et la tolérance du XXB750 chez des patients atteints d'hypertension artérielle résistante

Critères d'inclusion:

1. Participants masculins et féminins âgés de ≥ 18 ans.
2. Consentement éclairé signé avant la participation à l'étude.
3. Hypertension artérielle chronique apparente au moment de la sélection (visite 1), définie comme une tension artérielle non contrôlée avec une tension artérielle moyenne au cabinet ≥ 140 mmHg malgré un traitement par des doses stables (c'est-à-dire inchangées pendant ≥4 semaines), optimales ou maximalement tolérées de trois ou quatre médicaments antihypertenseurs de différentes classes, y compris un IECA/BRA, un CCB dihydropyridine à longue durée d'action et un diurétique thiazidique ou un diurétique similaire à un thiazidique. Les participants présentant une intolérance documentée à toute dose de CCB peuvent être éligibles s'ils reçoivent une autre classe de médicaments antihypertenseurs à une dose optimale ou maximalement tolérée (appelée triple traitement antihypertenseur de fond). La dose optimale est définie comme la dose la plus élevée en tenant compte des comorbidités documentées du participant et de la tolérabilité selon le jugement clinique de l'investigateur.
4. Moyenne de la PAS sur 24 heures ≥135 mmHg (mesurée par MAPA) à la fin du Run-in-Visit (visite 30) sous traitement avec des doses optimales ou maximalement tolérées d'un IEC/BRA, d'un CCB dihydropyridine à longue durée d'action (ou d'une alternative appropriée en cas d'intolérance selon le critère d'inclusion ci-dessus), et d'un diurétique thiazidique ou de type thiazidique.

Critères d'exclusion:

1. Les sujets présentant les tensions artérielles suivantes aux moments spécifiés ne sont pas éligibles pour participer à l'étude :

   1. Tension artérielle maximale au bureau <140 mmHg à la visite 20 OU
   2. Tension artérielle moyenne au cabinet ≥180 mmHg ou tension artérielle moyenne au cabinet ≥110 mmHg lors de la visite de fin d'étude (visite 30) OU
   3. TAS moyenne sur 24 heures > 170 mmHg ou TAD moyenne sur 24 heures > 105 mmHg mesurée par MAPA à la fin du run-in (visite 30).
2. Antécédents connus d'hypertension secondaire (apnée obstructive du sommeil modérée à sévère sans traitement par PPC (masque facial ou appareil nasal), hypertension rénovatrice, aldostéronisme primaire, phéochromocytome, syndrome de Cushing, coarctation aortique ou autre cause d'hypertension secondaire).
3. DFG estimé <<30 ml/min/1,73m2 selon l'équation CKD-Epi lors de la sélection (visite 1) ou lors de la visite de fin d'essai (visite 30).
4. Potassium sérique > 5,0 mmol/L (ou valeur équivalente de potassium plasmatique) lors de la sélection ou de la visite de fin d'étude (visite 30).
5. Traitement en cours par un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes (ARM) ou par le sacubitril/valsartan ou traitement par un ARM ou le sacubitril/valsartan dans les 4 semaines précédant la sélection.
6. Diabète sucré de type I ou diabète de type II non contrôlé (défini par une HbA1c plasmatique ≥9%).
7. Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ventriculaire), bloc AV de haut degré (par exemple, Mobitz type II et bloc AV du troisième degré en l'absence de stimulateur cardiaque) dans les 6 mois précédant la sélection, selon le jugement de l'investigateur.
8. Fibrillation auriculaire chronique non paroxystique.
9. Infarctus aigu du myocarde (IAM) ou angor instable, ou tout antécédent d'accident vasculaire cérébral ischémique ou hémorragique dans les 12 mois précédant la sélection ; ou toute intervention coronarienne percutanée (ICP) ou pontage aorto-coronarien (PAC) dans les 12 mois précédant la sélection.
10. Antécédents de procédure de dénervation rénale.
11. Circonférence au milieu du bras ≥44 cm. Le brassard doit être bien ajusté sur le bras sans que les bords du brassard ne dépassent la musculature du bras.
12. Patients ayant des antécédents d'hospitalisation pour des urgences hypertensives caractérisées par une hypertension sévère (généralement de grade 3) associée à des modifications du fond d'œil (hémorragies de flamme et/ou œdème papillaire), une microangiopathie, une coagulation intravasculaire disséminée, une encéphalopathie, une dissection aortique aiguë, une ischémie myocardique aiguë ou une insuffisance cardiaque aiguë à un moment quelconque avant la sélection ou une hospitalisation pour une hypertension non urgente non contrôlée sans lésion d'un organe cible au cours des 3 mois précédant la sélection.
13. Recevoir plus de 4 médicaments antihypertenseurs.
14. Travailleurs de nuit.
15. Antécédents de toute autre maladie dont l'espérance de vie est inférieure à 3 ans.
16. Antécédents de tumeur maligne de tout système organique (autre qu'un carcinome basocellulaire ou squameux localisé de la peau ou un cancer localisé de la prostate), traitée ou non, au cours des 3 dernières années, qu'il y ait ou non des signes de récidive locale ou de métastases.
17. Preuve d'une maladie hépatique telle que déterminée par l'un des éléments suivants : Valeurs SGOT (AST) ou SGPT (ALT) supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (ULN), ou bilirubine > 1,5 mg/dl à la visite 1.
18. Utilisation d'autres médicaments expérimentaux au moment de l'inclusion ou dans les 30 jours ou les 5 demi-vies suivant l'inclusion, selon la période la plus longue.
19. Antécédents de toxicomanie ou de dépendance à l'alcool.
20. Manque de capacité à comprendre ou à suivre les instructions, ou pour toute raison, selon l'opinion de l'investigateur, un participant qui serait peu susceptible ou incapable de se conformer au protocole de l'étude.
21. Participation simultanée à un autre essai de médicament ou de dispositif expérimental (la participation à des registres non interventionnels est acceptable).
22. Utilisation prolongée/régulière d'AINS, à l'exception de l'utilisation prophylactique d'une faible dose d'aspirine allant jusqu'à 325 mg par jour ou d'autres médicaments interdits pendant l'étude (c.-à-d. utilisation nécessaire pendant plus d'une semaine).

23. Enceinte, allaitante ou ayant l'intention de le devenir (un test de grossesse négatif documenté est requis dans un délai maximum de 7 jours avant l'inclusion de toutes les femmes en âge de procréer). La documentation d'une contraception hautement efficace est également requise pour les femmes en âge de procréer (voir ci-dessous).

    Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de tomber enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement à l'étude et pendant les 3 mois suivant l'arrêt du médicament. Les méthodes de contraception hautement efficaces sont les suivantes

    • L'abstinence totale (lorsqu'elle correspond au mode de vie préféré et habituel de la participante). L'abstinence périodique (par exemple les méthodes calendaires, d'ovulation, symptomatiques-thermiques, post-ovulatoires) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
    • Stérilisation féminine (avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature bilatérale des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement à l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproductif de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi des taux d'hormones.
    • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant la sélection). Pour les femmes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette participante.
    • Utilisation de méthodes de contraception hormonales orales (œstrogènes et progestérone), injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU), ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1%), par exemple un anneau vaginal hormonal ou une contraception hormonale transdermique.

    En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir pris la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement à l'étude.

    Les femmes sont considérées comme ménopausées si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par exemple, des antécédents de symptômes vasomoteurs adaptés à l'âge). Les femmes sont considérées comme n'étant pas en âge de procréer si elles sont ménopausées ou si elles ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature bilatérale des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, la femme n'est considérée comme n'étant pas en mesure de procréer que lorsque son état reproductif a été confirmé par une évaluation des taux d'hormones.

    Si les réglementations locales s'écartent des méthodes de contraception énumérées ci-dessus pour prévenir la grossesse, les réglementations locales s'appliquent et seront décrites dans la CIF.

24. Antécédents d'hypersensibilité à l'un des médicaments de l'étude, à ses excipients ou à des médicaments de classe similaire.