étude internationale, multicentrique, randomisée, contrôlée et menée en ouvert, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi du zipalertinib associé à une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie seule, chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde localement avancé ou métastatique, non traité auparavant, caractérisé par des mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique par insertion dans l’exon 20

Critères d'Inclusion:

1. Fournir un consentement éclairé écrit.
2. ≥ 18 ans (ou répond à la définition réglementaire du pays concernant l’âge légal de la majorité, selon le plus élevé des deux).
3. Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde localement avancé ou métastatique confirmé pathologiquement

4. N'a reçu aucun traitement systémique antérieur pour son CPNPC non épidermoïde localement avancé ou métastatique. Un traitement adjuvant/néoadjuvant antérieur reçu > 6 mois avant la première dose du traitement à l'étude est autorisé pour les patients à un stade précoce

   CPNPC. Une monothérapie antérieure avec un TKI EGFR approuvé (c.-à-d. gefitinib, erlotinib, afatinib, dacomitinib ou osimertinib) comme traitement de première intention non standard pour le traitement d'une maladie localement avancée ou métastatique est autorisée si tous les critères suivants sont remplis :

   1. La durée du traitement n’a pas dépassé 8 semaines ;
   2. L'absence de réponse à la maladie a été documentée (radiographiquement) par une augmentation de la charge tumorale (une copie du rapport de tomodensitométrie [TDM] montrant une augmentation de la charge tumorale par rapport à la valeur initiale doit être soumise) ;
   3. Les toxicités associées sont revenues à leur niveau de référence ; et
   4. L'EGFR TKI a été interrompu au moins 2 semaines ou 4 demi-vies avant la randomisation, selon la période la plus longue.

   Un traitement antérieur avec des agents TKI EGFR ciblant les mutations de l'exon 20ins, notamment l'amivantamab, le mobocertinib, le sunvozertinib, le furmonertinib et le poziotinib, n'est pas autorisé.

5. Statut de mutation EGFR documenté, tel que déterminé par des tests locaux effectués dans un laboratoire local certifié CLIA (États-Unis) ou accrédité (en dehors des États-Unis), défini comme suit :
   1. Partie A : EGFR ex20ins ou autre mutation EGFR unique ou composée peu commune
   2. Partie B : Mutation ex20ins du gène EGFR
6. Tissu tumoral archivé disponible pour soumission, avec une quantité minimale suffisante pour évaluer le statut de mutation EGFR et, si possible, d'autres biomarqueurs. Les patients dont le tissu est insuffisant (détails fournis dans le manuel de laboratoire) peuvent être éligibles après discussion avec le promoteur ; une nouvelle biopsie ne sera pas nécessaire.

7. Les patients présentant des métastases cérébrales ayant déjà reçu un traitement local définitif et souffrant d'une maladie du système nerveux central (SNC) stable (définie comme étant neurologiquement stable et n'ayant pas pris de corticostéroïdes pendant au moins 2 semaines avant l'inscription) sont éligibles. Si des métastases cérébrales sont diagnostiquées lors de l'imagerie de dépistage, le patient peut être réévalué pour déterminer son éligibilité après le traitement définitif.

   b. Les métastases cérébrales asymptomatiques d'une taille ≤ 2 cm peuvent être éligibles à l'inclusion si, de l'avis de l'investigateur, un traitement définitif immédiat n'est pas indiqué.

8. Au moins une lésion mesurable telle que déterminée selon RECIST 1.1 pour les patients inscrits à la partie B. Les patients inscrits à la partie A peuvent être inscrits sans maladie mesurable.
9. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
10. Fonction organique adéquate, telle que définie par la valeur de laboratoire
11. Avoir une espérance de vie d’au moins 3 mois telle qu’évaluée par l’investigateur.
12. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant l'administration de la première dose du traitement à l'étude. Les patientes ne sont pas considérées comme en âge de procréer si elles sont ménopausées (absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale) ou stériles de manière permanente (hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale).
13. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant l’étude avant la première dose et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l’étude ou plus longtemps, en fonction des exigences locales.

Critères d'exclusion:

1. Reçoit actuellement un médicament expérimental dans le cadre d’un essai clinique ou participe à tout autre type de recherche médicale jugée non scientifiquement ou médicalement compatible avec cette étude.
2. Traitement antérieur avec l’un des éléments suivants dans le délai spécifique spécifié :
   1. Zipalertinib (TAS6417/CLN-081) à tout moment.
   2. Radiothérapie thoracique ≤ 28 jours, radiothérapie palliative d’une maladie non thoracique ≤ 14 jours ou radiothérapie palliative d’une lésion unique ≤ 7 jours avant la première dose du traitement à l’étude.
   3. Intervention chirurgicale majeure (à l’exclusion de la mise en place d’un accès vasculaire) ≤ 28 jours avant la première dose du traitement à l’étude.
   4. Tous les médicaments prescrits, les médicaments en vente libre, les préparations vitaminiques et autres compléments alimentaires, ou les médicaments à base de plantes qui sont des inducteurs ou des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 dans les 7 jours précédant la première dose.
3. Présenter une toxicité non résolue de grade ≥ 2 résultant d'un traitement anticancéreux antérieur dans un contexte néoadjuvant ou adjuvant, à l'exception d'une alopécie ou d'une pigmentation cutanée de grade
   2.Les patients présentant d'autres toxicités chroniques mais stables de grade 2 peuvent être autorisés à s'inscrire après accord entre l'investigateur et le promoteur.
4. Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle, de pneumopathie liée au traitement (de tout grade) ou de toute preuve de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.
5. Altération de la fonction cardiaque ou maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l’un des éléments suivants :
   1. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) de classe III/IV selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA).
   2. Arythmies cardiaques graves nécessitant un traitement.
   3. Intervalle QT corrigé au repos (QTc) > 470 msec calculé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF).
6. Incapable d'avaler des comprimés ou souffrant d'une maladie ou d'un état pouvant affecter de manière significative l'absorption gastro-intestinale (GI) du zipalertinib (comme une maladie inflammatoire de l'intestin, un syndrome de malabsorption ou une résection gastro-intestinale antérieure).
7. Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire ≤ 2 ans avant la date de la première dose du traitement à l'étude, sauf si au moins l'un des critères suivants est rempli :
   1. Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité
   2. Cancer du sein ou du col de l'utérus in situ
   3. Malignité précédemment traitée, si tous les traitements pour cette malignité ont été terminés au moins 2 ans avant la première dose du traitement à l'étude, et qu'il n'existe aucune preuve actuelle de la maladie
   4. Tumeur maligne concomitante jugée cliniquement stable et ne nécessitant pas de traitement dirigé contre la tumeur
8. Antécédents connus d’hépatite B, d’hépatite C ou de virus de l’immunodéficience humaine (VIH) instables ou non contrôlés par un traitement.
9. Antécédents d’infection à la COVID-19 dans les 4 semaines précédant l’inscription et/ou présenter des symptômes pulmonaires persistants et cliniquement significatifs liés à une infection antérieure à la COVID-19.
10. Troubles hémorragiques actifs.
11. Hypersensibilité connue aux ingrédients du zipalertinib ou à tout médicament de structure ou de classe similaire. Aux médicaments contenant du platine (c.-à-d. cisplatine, carboplatine), au pémétrexed ou à tout excipient connu de ces médicaments. b. Contre-indications aux médicaments tonifiants (c.-à-d. cisplatine, carboplatine) ou au pémétrexed selon les étiquettes locales respectives.
12. Antécédents de maladie leptoméningée et de compression de la moelle épinière.
13. Est incapable ou refuse de prendre des suppléments de dexaméthasone, d’acide folique et/ou de vitamine B12 pendant le traitement par le pémétrexed.
14. Est enceinte, allaite ou envisage de devenir enceinte
15. De l’avis de l’investigateur, le patient est incapable ou peu disposé à se conformer aux procédures de l’essai.