Étude multicentrique de phase 1/2, menée en ouvert, à bras unique, d’augmentation croissante et d’extension de dose, portant sur l’évaluation du giltéritinib (ASP2215) en association avec une chimiothérapie pour le traitement des enfants, des adolescents et des jeunes adultes atteints d’une leucémie myéloïde aiguë (LMA) en rechute ou réfractaire, positifs à la tyrosine kinase 3 de type FMS (FLT3)/duplication interne en tandem (DIT).

Critères d'inclusion:

• Le patient est âgé de ≥ 6 mois et de 21 ans* au moment de la signature du consentement éclairé et/ou de l’assentiment, selon le cas.
  • *Pour la phase 2 : l'inscription des sujets de 6 mois à moins d'un an et de 1 an à moins de 2 ans dépendra de l'établissement de la dose recommandée de phase 2 (RP2D) dans les groupes d'âge respectifs au cours de la phase 1.
• Le patient a un diagnostic de leucémie aiguë myéloïde (LAM) selon la classification franco-américaine-britannique (FAB) avec ≥ 5 % de blastes dans la moelle osseuse, avec ou sans maladie extramédullaire (à l'exception des sujets atteints de leucémie active du système nerveux central [SNC]).
  • Dans la phase 1 de l'étude, le sujet doit être en première rechute ou en rechute plus importante ou réfractaire au traitement d'induction avec pas plus d'une tentative d'induction de rémission (jusqu'à 2 cycles d'induction).
  • Pour la phase 2 de l'étude, le sujet doit être réfractaire ou en première rechute hématologique après un traitement d'induction de rémission de première intention de la LAM (jusqu'à 2 cycles d'induction).
• Le patient s’est complètement remis des effets toxiques aigus de toutes les chimiothérapies, immunothérapies ou radiothérapies antérieures avant de participer à cette étude.
  • Chimiothérapie myélosuppressive :
    • Pour un sujet qui rechute alors qu’il reçoit un traitement cytotoxique, au moins 21 jours doivent s’être écoulés depuis la fin du traitement cytotoxique et avant le dépistage, à moins que le sujet ne se soit rétabli avant 21 jours.
    • La cytoréduction avec les éléments suivants peut être initiée et poursuivie jusqu'à 24 heures avant le début du protocole de thérapie systémique (cycle 1 jour -1).
      • hydroxyurée,
      • cytarabine à faible dose (100 mg/m² par dose une fois par jour pendant 5 jours) ou
      • autres thérapies à faible dose/d'entretien selon la pratique locale du site.
    • Les sujets ayant reçu d'autres inhibiteurs de FLT3 (par exemple, lestaurtinib, sorafenib, etc.) sont éligibles pour cette étude.
  • Facteurs de croissance hématopoïétiques : au moins 7 jours doivent s’être écoulés depuis la fin du traitement par un facteur de croissance et avant le dépistage.
  • Agent biologique (anticancéreux) : au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement par un agent biologique et avant le dépistage. Pour les agents dont les effets indésirables (EI) sont connus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les EI sont connus pour se produire.
  • Traitement aux rayons X (XRT) :
    • 14 jours doivent s'être écoulés pour la radiothérapie palliative locale pour les chloromes du SNC et avant le dépistage ; aucune période de sevrage n'est nécessaire pour les autres chloromes ;
    • Avant le dépistage, 90 jours doivent s’être écoulés si le sujet a subi un traumatisme crânien antérieur ou a reçu une radiothérapie craniospinale.
• Pour les sujets subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), au moins 90 jours doivent s'être écoulés depuis la GCSH et le sujet ne doit pas avoir de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) active.
• Le sujet a un score de Karnofsky ≥ 50 (si le sujet est âgé de ≥ 16 ans) ou un score de Lansky ≥ 50 (si le sujet est âgé de 16 ans). Un score 50 est acceptable s'il est lié à la leucémie du sujet.
• Le sujet doit répondre aux critères suivants tels qu’indiqués dans les tests de laboratoire clinique.
  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) sériques ≤ 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
  • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN pour l'âge
  • Débit de filtration glomérulaire estimé à > 60 mL/min/1,73 m².
• Une femme est éligible à participer si elle n'est pas enceinte et si au moins une des conditions suivantes s'applique :
  • N'est pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU
  • WOCBP qui accepte de suivre les conseils en matière de contraception tout au long de la période de traitement et pendant au moins 180 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
• Le sujet féminin doit accepter de ne pas allaiter à partir du dépistage, pendant toute la durée de l'étude et pendant 60 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
• Les femmes ne doivent pas donner d’ovules à partir du dépistage et tout au long de l’étude, et pendant 180 jours après l’administration finale du médicament à l’étude.
• Un sujet de sexe masculin ayant une ou plusieurs partenaires féminines en âge de procréer doit accepter d'utiliser une contraception pendant la période de traitement et pendant au moins 180 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
• Un sujet masculin ne doit pas donner de sperme pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après l’administration finale du médicament à l’étude.
• Les sujets de sexe masculin ayant une ou plusieurs partenaires enceintes ou qui allaitent doivent accepter de rester abstinents ou d'utiliser un préservatif pendant toute la durée de la grossesse ou de l'allaitement pendant toute la période d'étude et pendant 180 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
• Le sujet et ses parents ou tuteurs légaux acceptent de ne pas participer à une autre étude interventionnelle pendant qu'ils sont sous traitement.
• Vaccins vivants - Au moins 6 semaines doivent s'être écoulées depuis l'administration de la dernière dose d'un vaccin vivant et avant le début du traitement à l'étude (cycle 1, jour -1)
• Phase 1 : Le sujet est positif pour la mutation FLT3 (ITD et/ou domaine tyrosine kinase [TKD]) dans la moelle osseuse ou le sang tel que déterminé par l'institution locale.
• Phase 2 : Le sujet est positif pour la mutation FLT3 (ITD) dans la moelle osseuse ou le sang tel que déterminé par l'institution locale.

Critères d'exclusion

• Le sujet souffre d’une maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante, notamment :
  • Syndrome du QT long congénital diagnostiqué ou suspecté ou tout antécédent d'arythmie ventriculaire cliniquement significative (telle que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes (TdP)) ; tout antécédent d'arythmie sera discuté avec le promoteur avant l'entrée du sujet dans l'étude
  • Intervalle prolongé selon la formule de correction de Fridericia (QTcF) sur l'électrocardiogramme (ECG) avant l'entrée (≥ 450 ms)
  • Tout antécédent de bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré (peut être éligible si le sujet porte actuellement un stimulateur cardiaque)
  • Fréquence cardiaque 50 battements/minute sur l'ECG avant l'entrée
  • Hypertension non contrôlée
  • Bloc de branche gauche complet
• Le sujet souffre d'une infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre qui présente des signes/symptômes persistants liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement. Le sujet doit être débarrassé des vasopresseurs et avoir des hémocultures négatives pendant 48 heures.
• Le sujet reçoit ou prévoit de recevoir une chimiothérapie, une radiothérapie ou une immunothérapie concomitante autre que celles spécifiées dans le protocole.
• Le sujet présente une GVHD active cliniquement significative ou suit un traitement par des médicaments immunosuppresseurs pour le traitement d'une GVHD active, à l'exception des sujets en cours de sevrage des corticostéroïdes systémiques où le sujet reçoit une dose quotidienne ≤ 0,5 mg/kg de prednisone (ou équivalent) pour une GVHD antérieure. Le sujet a reçu des inhibiteurs de la calcineurine dans les 4 semaines précédant la sélection, à moins qu'ils ne soient utilisés comme prophylaxie de la GVHD.
• Le sujet présente des tumeurs malignes actives autres que la LAM.
• Le sujet souffre d’une maladie concomitante importante, d’une affection, d’un trouble psychiatrique ou d’un problème social qui pourrait compromettre la sécurité ou la conformité du sujet ; interférer avec le consentement, la participation à l’étude, le suivi ou l’interprétation des résultats de l’étude.
• Le sujet présente une hypokaliémie et/ou une hypomagnésémie lors de la sélection (définies comme des valeurs inférieures à la limite inférieure de la normale [LIN] institutionnelle). La reconstitution des taux de potassium et de magnésium pendant la période de sélection est autorisée.
• Le sujet nécessite un traitement avec des médicaments concomitants qui sont de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP)3A/P-glycoprotéine (P-gp).
• Le sujet est connu pour être infecté par le virus de l’immunodéficience humaine.
• Le sujet souffre d’hépatite B ou C active, ou d’un autre trouble hépatique actif.
  • Les sujets présentant un antigène de surface de l’hépatite B (HBsAg) positif ou un ADN d’hépatite B détectable ne sont pas éligibles.
  • Les sujets présentant un HBsAg négatif, un anticorps de base contre l’hépatite B positif et un anticorps de surface contre l’hépatite B négatif seront éligibles si l’ADN de l’hépatite B est indétectable.
  • Les sujets présentant des anticorps contre le virus de l’hépatite C seront éligibles si l’ARN de l’hépatite C est indétectable.
• Le sujet doit attendre au moins 5 demi-vies après l’arrêt du traitement avec un agent expérimental et avant de commencer le traitement par le giltéritinib.
• Le sujet présente une hypersensibilité connue ou suspectée au giltéritinib, à la cytarabine, à la fludarabine, au facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) ou à l’un des composants de la formulation utilisée.